Nature：繞過Ras激酶“不可成藥性”的抗癌新思路

Ras-MAPK信號通路的失控發生於(yu) 多種腫瘤的早期演進過程中，並且也是很多腫瘤抗藥性的內(nei) 在原因。Ras-MAPK信號通路的持續性異常激活常由於(yu) K-Ras激酶的突變導致。然而，Ras激酶長期以來被認為(wei) 是“不可成藥”蛋白，即便在體(ti) 外實驗中起作用的藥物，一旦到了體(ti) 內(nei) 也常常會(hui) 失效。這嚴(yan) 重降低了Ras作為(wei) 藥物靶點的潛力。

在Ras-MAPK信號通路中，K-Ras可穩定RAF信號傳(chuan) 導複合物，從(cong) 而提高RAF激酶的活性。另一方麵，假酶的一種——Ras激酶抑製蛋白（KSR）作為(wei) 一種支架蛋白，通過結合RAF及其底物蛋白MEK激酶，也可穩定RAF信號傳(chuan) 導複合物，從(cong) 而進一步活化Ras-MAPK信號通路。

不過KSR對於(yu) Ras-MAPK信號通路的作用不僅(jin) 僅(jin) 是激活。當K-Ras由於(yu) 發生突變而異常活化時，如果KSR也發生突變，部分的KSR突變則會(hui) 反過來抑製異常活化的突變K-Ras，具備了抑癌的潛力，而不會(hui) 影響正常的K-Ras。因此，我們(men) 是否可能改變KSR的特性，即便在沒有發生突變的情況下，使其得以抑製突變的K-Ras，從(cong) 而間接地為(wei) 持續異常激活的Ras-MAPK信號通路“降溫”，達到抗癌的效果呢？

zui近，西奈山醫學院的科學家們(men) 就受此啟示，開發出了可改變正常KSR特性，使其能夠像上述KSR突變體(ti) 那樣靶向抑製突變型K-Ras的小分子化合物。這一成果發表於(yu) zui近的《Nature》期刊上。

研究者發現，這些使得KSR具備抑癌能力的突變多發生於(yu) 該蛋白上的ATP結合區域附近，並推測這些位點可能在KSR結合RAF與(yu) MEK激酶的過程中發揮重要角色。在此基礎上，他們(men) 發現了一類可與(yu) ATP競爭(zheng) 結合KSR，並改變其構象的小分子。這些小分子可使KSR傾(qing) 向於(yu) 結合MEK，而不再去結合RAF，進而使得KSR在體(ti) 外細胞係實驗中表現出抑製突變K-Ras活性的能力。

▲APS-2-79結構（圖片來源：《Nature》）

APS-2-79是上述小分子中的一個(ge) 典型代表。結構分析顯示，它與(yu) KSR的結合可將後者固定在一個(ge) 非活性的狀態，使其無法再結合RAF和激活MEK，從(cong) 而阻遏了Ras-MAPK信號通路的活動。

體(ti) 外實驗顯示，APS-2-79本身並不能抑製帶有KRAS突變的癌細胞，但是能夠加強MEK抑製劑藥物（包括已批準上市的trametinib）對上述細胞的殺傷(shang) 效果。這顯示出APS-2-79與(yu) 多種Ras-MAPK通路抑製劑聯合使用以治療癌症的潛力。

▲文章通訊作者Arvin C. Dar教授

“KSR屬於(yu) 一個(ge) 相當大的蛋白質家族，不僅(jin) 與(yu) 癌變有關(guan) ，還涉及到其他很多疾病的發生，”文章通訊作者Arvin C. Dar教授表示：“目前還沒有人想到怎樣才能充分挖掘這類重要治療靶點的潛力。我們(men) 的研究揭示了調節KSR活性作為(wei) 一整套全新癌症療法的可能性。”