免疫治療的下一個靶標：腫瘤相關巨噬細胞？

大量研究表明，腫瘤可以通過一係列機製創造一個(ge) 免疫抑製環境，而清除免疫抑製因子可以增強免疫係統抗癌活性，目前常用的免疫療法大多基於(yu) 這一原理，而且已經取得了不少令人興(xing) 奮的臨(lin) 床結果。迄今為(wei) 止zui成功的免疫療法莫過於(yu) 抑製T細胞功能抑製因子，如臨(lin) 床使用的PD1、CTLA4信號通路抑製劑在黑素瘤及霍奇金氏淋巴瘤等腫瘤治療中均表現出了較好的療效。盡管如此，不少腫瘤對這類免疫治療仍然有耐受，難以控製病情。

腫瘤組織中的免疫抑製環境不僅(jin) 由腫瘤細胞產(chan) 生，還由一係列非腫瘤基質細胞尤其是TAM產(chan) 生，這些TAM與(yu) 發揮正常功能的巨噬細胞不同，他們(men) 可以通過一係列可溶性抑製因子及膜表麵抑製因子抑製效應T細胞及自然殺傷(shang) （NK）細胞的抗癌活性。

研究已經發現了幾個(ge) 可以將TAM逆轉為(wei) 正常巨噬細胞的因子，但是其中機理並不清楚。近日一項發表在《自然》雜誌的研究中，Keneda等人發現PI3Kγ是一個(ge) 可以通過關(guan) 閉TAM免疫調節活性消除TAM免疫抑製功能的分子開關(guan) 。他們(men) 發現PI3Kγ失活的巨噬細胞會(hui) 高表達主要組織相容性複合物（MHC）Ⅱ類分子及如白介素12（IL-12）的炎前細胞因子，同時低表達免疫抑製分子IL-10、精氨酸酶等。在一係列腫瘤模型中，抑製TAM的PI3Kγ活性可以激活適應性免疫、增強細胞毒性T淋巴細胞的招募及活性，從(cong) 而顯著抑製癌細胞生長及轉移。

作者研究發現PI3Kγ可通過降低轉錄因子NF-κB（促進抗癌免疫）的活性、提高轉錄因子C/EBPβ（促進免疫抑製）的活性，達到同時抑製免疫調節性炎症、促進免疫抑製的功能。進一步研究發現PI3Kγ誘導的免疫抑製功能與(yu) PD1的免疫抑製功能無重疊。

這些結果表明同時使用PI3Kγ抑製劑（靶向TAM）及T細胞免疫檢驗點抑製劑可能可以顯著增強免疫治療療效，在小鼠身上的實驗也驗證了這個(ge) 猜想。

然而TAM除了導致免疫抑製外，還可以通過一係列其他機製促進腫瘤生長及轉移，如誘導腫瘤向間質組織的侵襲、向血管中泄露、促進血管生成等，所以還需要進一步分析PI3Kγ除了調節了免疫抑製功能之外是否還參與(yu) 調節其他功能。因此該實驗中抑製PI3Kγ產(chan) 生較好治療效果的具體(ti) 原因還有待進一步考證。

另一個(ge) 很重要的問題就是在動物模型中獲得的結果是否可以轉化到臨(lin) 床。由於(yu) 臨(lin) 床研究已經發現PI3Kγ低活性的肺癌、頭頸癌病人生存率更高，因此抑製PI3Kγ可能具有較高的臨(lin) 床轉化價(jia) 值。同時，藥物研發一個(ge) 重要的問題就是在可發揮療效的劑量下是否會(hui) 造成較嚴(yan) 重的毒性。根據他們(men) 前期報道，PI3Kγ似乎在腫瘤信號下才會(hui) 被激活，在正常組織中活性較低，因此抑製PI3Kγ以靶向TAM應該不會(hui) 對正常巨噬細胞造成影響。

事實上，他們(men) 的研究結果表明PI3Kγ處於(yu) 信號通路的瓶頸位置，可以整合外部信號以控製免疫調節和免疫抑製轉換的開關(guan) 。如果在病人體(ti) 內(nei) PI3Kγ也發揮這樣的功能，那麽(me) 毫無疑問PI3Kγ抑製劑與(yu) 檢驗點抑製劑聯合使用將比巨噬細胞非特異性抑製劑與(yu) 檢驗點抑製劑聯合使用效果更好、副作用更小。