選擇性組蛋白去乙酰化酶抑製劑在腫瘤免疫治療中的作用及前景

0世紀人們(men) 向癌症宣戰以來，隨著健康生活方式的普及，比如吸煙和肥胖率的降低、日常飲食中水果蔬菜的增加、癌症早期篩查的普及和癌症靶向藥物的麵世，癌症患者的死亡率有了明顯的下降。
  
據統計，從(cong) 1990-2015年，美國癌症死亡率總體(ti) 下降了26%，其中男性癌症死亡率下降了32%，女性下降了22%。
  
在癌症治療方麵，科學家們(men) 通常會(hui) 采用多種方法來減緩腫瘤對患者機體(ti) 的負擔，比如傳(chuan) 統的化療、手術和放療方法，以及一些腫瘤靶向療法和骨髓移植療法等；近些年來，隨著抗腫瘤免疫療法及抗腫瘤細胞療法（比如CAR-T療法等），尤其是免疫檢查點抑製劑(checkpoint inhibitor)（抗PD-1/PD-L1抗體(ti) 等）藥物的開發，為(wei) 癌症患者的治療帶來了新的希望。

癌症治療的現狀及常用手段
  
免疫檢查點抑製劑，通俗來講就是人體(ti) 免疫細胞會(hui) 產(chan) 生抑製自身過度活化的蛋白分子。腫瘤細胞利用這種機製來抑製免疫細胞，從(cong) 而從(cong) 人體(ti) 免疫監測係統中逃脫存活下來；而免疫檢查點抑製劑類藥物就可以解除這種抑製作用，進而讓免疫細胞重新激活，發揮消滅癌細胞的作用。然而目前這類藥物在實體(ti) 瘤顯示出一定療效，對血液腫瘤尚無明確有效證據。
  
近年來興(xing) 起的一種新型療法--細胞療法，到目前為(wei) 止對部分血液腫瘤療效顯著，該療法能夠與(yu) 抗體(ti) 治療形成有效互補，但對實體(ti) 瘤尚無明確的有效證據；當然從(cong) 客觀上來講，出現癌症症狀緩解的也隻有部分患者，並且在病情緩解後，藥物發揮持續療效並且沒有複發的情況，仍然相當有限。
  
很多人會(hui) 說為(wei) 何科學界一直不開發針對腫瘤的疫苗呢？從(cong) 目前來看，腫瘤疫苗的發展不多，而且療效有限，但溶瘤病毒仍然是研究的主要方向；2015年10月FDA批準了安進公司開發的溶瘤病毒療法用於(yu) 治療病灶在皮膚和淋巴結，且未能通過手術*清除的黑色素瘤。
  
PD-1/PD-L1藥物是當前備受矚目的新一類腫瘤治療藥物，更是免疫治療中的主力軍(jun) 。目前，針對PD-1的抗體(ti) ，百時美施貴寶的Opdivo （又名nivolumab ），默沙東(dong) 的Keytruda（又名pembrolizumab）以及針對PD-L1的抗體(ti) ，羅氏的MPDL3280A先後獲得FDA批準，用於(yu) 黑色素瘤和非小細胞肺癌的治療。但這類藥物對於(yu) 腫瘤組織實體(ti) （包括淋巴瘤和實體(ti) 瘤）更有效，血液腫瘤卻對此類藥物並無反應；而且少數腫瘤單藥療效明顯，而卵巢癌、結腸癌、肝癌等單藥的療效則不盡如意。
  
這類免疫檢查點抑製劑雖然能夠作用於(yu) 免疫係統，但在本質上其仍具有靶向藥物的特性。因此腫瘤免疫逃逸的個(ge) 體(ti) 化特征及腫瘤細胞的高度可塑性仍然會(hui) 帶來臨(lin) 床治療抗性。這其中就包括內(nei) 源性抵抗和獲得性抵抗的發生；產(chan) 生內(nei) 源性抵抗的原因是缺乏免疫細胞浸潤、缺乏PD-L1表達或者強烈的免疫耐受微環境；而獲得性抵抗發生的原因則較為(wei) 複雜，比如諸如TIM3等抑製性受體(ti) 信號的產(chan) 生，JAK/STAT信號通路的異常以及免疫耐受環境（Treg/MDSC活化或高活性的IDO等）的出現等。

腫瘤的表觀遺傳(chuan) 特性及治療新思路
  
世界上有很多未解之謎，當然癌細胞的代謝也有許多待解的謎團，沃伯格效應(Warburg effect)就是其中之一。正常細胞依靠糖類氧化釋放出能量，每分子葡萄糖可生成30至32個(ge) ATP。而大多數癌細胞卻偏偏通過糖酵解為(wei) 自身供能，每分子葡萄糖可生成2分子ATP，這便是沃伯格效應的核心。而且腫瘤細胞需要在低氧狀態下同時滿足快速增殖和能量供應，這依賴於(yu) 在酸性環境通過糖酵解為(wei) 自身供能，同時還會(hui) 促進戊糖磷酸化途徑（Pentose phosphate pathway，PPP）從(cong) 而增加核酸和蛋白合成的前體(ti) ，以方便癌細胞增殖。
  
不同腫瘤細胞會(hui) 通過細胞之間的代謝互補形成特定的代謝異質性和適應性，形成的這種代謝微環境能夠維持腫瘤的持續生長和免疫逃逸特性。表觀遺傳(chuan) 調控特性參與(yu) 了腫瘤發生發展的多個(ge) 環節，如DNA的甲基化在所有腫瘤中普遍發生，而且甲基化出現的變異在腫瘤中可多達幾百種。在腫瘤中，表觀遺傳(chuan) （如甲基化、乙酰化等）的變異遠遠多於(yu) 科學家們(men) 發現的遺傳(chuan) 變異，比如DNA缺失、突變等。癌症表觀遺傳(chuan) 的變異不僅(jin) 影響經典信號轉導通路如細胞生長、增殖與(yu) 凋亡，還會(hui) 引發如免疫逃逸、能量代謝紊亂(luan) 、激活細胞表型轉換、促進腫瘤炎症、腫瘤微環境等新的信號轉導通路。
  
外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組高度異質性的淋巴細胞惡性增殖性疾病，包括來自胸腺起源的成熟T細胞及NK細胞腫瘤。PTCL的發病率具有明顯的地域差異，在中國，PTCL發病例數約占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的25%～30%，顯著高於(yu) 歐美國家的10%～15%。傳(chuan) 統化療方案對於(yu) PTCL 的療效並不理想，隨著臨(lin) 床研究進展，組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑製劑作為(wei) 一種新型抗腫瘤藥物，已在複發或難治性PTCL 治療中取得了顯著成果，近年來已有3 個(ge) HDAC抑製劑上市用於(yu) 此適應症，包括美國FDA批準的羅米地辛（romidepsin）和貝利司他（belinostat），以及中國CFDA批準的西達本胺（chidamide，愛譜沙）。目前還有十餘(yu) 種HDAC抑製劑已在不同階段的臨(lin) 床研發中。

國內(nei) 新藥西達本胺治療PTCL的機理及優(you) 勢
  
目前CFDA批準的*個(ge) 選擇性組蛋白去乙酰化酶抑製劑--西達本胺（Chidamide，商品名愛譜沙/epidaza），是由微芯生物科學官魯先平博士及其研究團隊花費12年成功研發的藥物。2014年12月西達本胺獲國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準上市，該藥物是第Ⅰ大類HDAC亞(ya) 型選擇性抑製劑，*適應症為(wei) 複發及難治性外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。作為(wei) *治療PTCL的口服HDAC抑製劑藥物，西達本胺與(yu) PTCL治療新藥（普拉曲沙和羅米地辛）相比，具有明顯的亞(ya) 型治療優(you) 勢及患者生存長期受益，是國內(nei) 患者獲得的可承受的創新治療手段，現已廣泛用於(yu) 臨(lin) 床治療。

   
西達本胺主要針對第Ⅰ類HDAC中的1、2、3亞(ya) 型和第Ⅱb類的10亞(ya) 型，具有對腫瘤異常表觀遺傳(chuan) 功能的調控作用。通過抑製相關(guan) HDAC亞(ya) 型以增加染色質組蛋白的乙酰化水平來引發染色質重塑，並由此改變多條信號傳(chuan) 遞通路基因表達（即表觀遺傳(chuan) 改變），進而抑製腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡，同時對機體(ti) 細胞免疫具有整體(ti) 調節活性，誘導和增強自然殺傷(shang) 細胞（NK）和抗原特異性細胞毒T 細胞（CTL）介導的腫瘤殺傷(shang) 作用。西達本胺還可增強樹突狀細胞對腫瘤抗原的遞呈和成熟、抑製調節性T細胞（Treg）和MDSC細胞等機製，通過對腫瘤免疫抑製微環境的調控發揮促進抗腫瘤免疫功能的作用。

此外，西達本胺還能夠通過調控表觀遺傳(chuan) 機製，誘導腫瘤幹細胞分化、逆轉腫瘤細胞的上皮間充質表型轉化（EMT）等，進而在恢複耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性和抑製腫瘤轉移、複發等方麵發揮潛在作用。
  
表觀遺傳(chuan) 調控劑的表型重塑效應對免疫微環境具有重要的影響，腫瘤對PD-1/PD-L1抑製劑具有先天或獲得性抵抗，而免疫反應的各個(ge) 環節都可能貢獻於(yu) 這種治療抵抗的過程中，因此表觀遺傳(chuan) 調控劑可以通過增強抗原表達、刺激免疫效應細胞浸潤、強化效應細胞活性，降低抑製性活性如Treg, MDSC細胞活性等 ，從(cong) 而協同促進免疫治療的療效發揮。表觀遺傳(chuan) 突變在血液及淋巴細胞腫瘤中極為(wei) 常見，而這或許是其單藥治療療效的基礎；在T細胞淋巴瘤中，特別是血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤（AITL）及非特指型T淋巴瘤（PTCL-NOS）中，參與(yu) 表觀遺傳(chuan) 調控因子 (TET2和DNMT3A)的 突變更為(wei) 普遍；而且AITL特定的表觀遺傳(chuan) 突變與(yu) 機體(ti) 的免疫調節活性直接相關(guan) 。
  
西達本胺對PTCL患者具有明顯的長期生存（OS）獲益，相比其它二線治療，西達本胺可以使得患者的總體(ti) 生存期延長到21.4個(ge) 月，其它療法能夠給PTCL患者帶來不同的生存期，分別為(wei) 化療（6.5月）、普拉曲沙（14.5月）、羅咪酯肽（11.3月）、貝利司他（7.9月）。

   
臨(lin) 床試驗結果表明，患者從(cong) 疾病進展（PD）到 疾病穩定（SD）可以持續很長時間，部分患者在長期穩定的基礎上逐步部分緩解（PR）再到*緩解（CR），關(guan) 鍵在於(yu) 西達本胺的持續治療時間。因此，連續使用西達本胺大於(yu) 6周及更長時間是患者臨(lin) 床治療獲益的關(guan) 鍵。

癌症治療麵臨(lin) 的挑戰和研發趨勢
  
腫瘤的異質性是臨(lin) 床治療的zui大挑戰。如今研究者已經發現，腫瘤幹細胞(CSC）及上皮細胞向間充質細胞的轉化（EMT)是引發腫瘤細胞轉移、複發的主要原因；在癌症治療過程中，EMT和CSC 會(hui) 基於(yu) 治療的選擇性壓力產(chan) 生生存優(you) 勢，而這也是引發腫瘤耐藥及腫瘤複發的關(guan) 鍵機製。表觀遺傳(chuan) 抑製劑可以重塑染色質結構（Chromatin Remodeling)， 將上述過程逆轉，使聯合治療的效果得以更加明顯地體(ti) 現出來。
  
在針對多克隆選擇及癌細胞耐藥性的研究中，研究者發現同一原位腫瘤中往往具有異質性(heterogeneity)，采用單一治療如化療或針對單一蛋白激酶的靶向藥物僅(jin) 可以殺死分裂或有遺傳(chuan) 突變的細胞，但對不分裂細胞或無遺傳(chuan) 突變的細胞卻是無作用的(如KDM /DTEP細胞）。在治療的同時，這種無作用的腫瘤細胞就選擇性地生存下來，從(cong) 而形成腫瘤的複發及耐藥性的產(chan) 生的基礎，進而使得患者總體(ti) 生存率的改善仍然十分有限。然而如果采用單一表觀遺傳(chuan) 抑製劑（HDACi )來治療的話就可以殺死這種不分裂細胞或無遺傳(chuan) 突變的耐藥細胞，但對有遺傳(chuan) 突變或分裂細胞的治療效果則不明確。因此，采用表觀遺傳(chuan) 抑製劑（針對不分裂及無遺傳(chuan) 突變的耐藥細胞）、單一靶向TKI(針對EGFR突變）及化療（針對分裂及對EGFR突變有抗性的細胞）的聯合治療手段或許將會(hui) 明顯改善患者的無進展生存期及總體(ti) 生存率。
  
那麽(me) 聯合治療是否就如此簡單？又該使用什麽(me) 樣的藥物來聯合？藥物的使用時間又該如何？聯合療法能否解除腫瘤微環境的抑製以及腫瘤的代謝特征呢？這將是科學家們(men) 在以後的研究中所要麵臨(lin) 的諸多問題。由於(yu) 遺傳(chuan) 突變會(hui) 出現於(yu) 疾病發展的不同階段，而乙酰化相關(guan) 的表觀遺傳(chuan) 突變主要出現在疾病進展的相對晚期階段，這或許就為(wei) 科學家們(men) 提供了合適的治療時機選擇的依據。
  
研究者指出，分子分型輔助下的治療或是實現腫瘤患者長期獲益的路徑，而癌症的治療也終將從(cong) 過去的單藥治療轉向到聯合治療的時代，作為(wei) 我國*進行同步開發的原創新藥，西達本胺實現了源於(yu) 中國發現、同步開發的戰略目標，目前在美國、日本、中國台灣地區相繼開展了臨(lin) 床試驗工作；其中在美國正在開展聯合PD-1/PD-L1抑製劑針對實體(ti) 瘤和以解決(jue) 耐藥為(wei) 目的的IIa期臨(lin) 床研究。在日本已經獲得孤兒(er) 藥地位，正在進行非霍奇金T細胞淋巴瘤的注冊(ce) 性II期臨(lin) 床試驗，同時研究者們(men) 還以實體(ti) 瘤為(wei) 適應症，開展聯合用藥的隨機雙盲臨(lin) 床試驗研究，比如同西奧羅尼聯合用藥等。目前，西達本胺針對實體(ti) 瘤適應症（聯合治療）開發，已完成非小細胞肺癌Ⅱ期臨(lin) 床試驗，正在開展乳腺癌Ⅲ期的臨(lin) 床研究。