從“腫瘤免疫療法”發展，看“單抗、CAR-T”任重而道遠！

近年來，隨著腫瘤免疫調控機製的逐漸清晰和基因改造技術的不斷提高，腫瘤免疫治療領域得到了發展。從(cong) 非特異性免疫刺激劑到腫瘤疫苗，再到針對免疫檢查點阻斷的單克隆抗體(ti) 和過繼細胞免疫治療，一項項創新免疫治療技術為(wei) 人類抵抗腫瘤提供了更多的武器，也讓那些屢戰屢敗的臨(lin) 床醫生和科學家們(men) 重拾了信心。尤其是近5年，隨著免疫檢查點單抗藥物與(yu) CAR-T細胞免疫治療的崛起，免疫治療的概念越來越深入人心，療效也逐漸獲得認可，甚至被醫學界認為(wei) ，是腫瘤治療領域前景及zui有可能治愈癌症的方向。

1、腫瘤免疫療法發展曆程

其實，免疫療法早就被醫學界廣泛的普及使用，在腫瘤治療領域，也有著100多年的曆史。早在1893年，Coley意外發現術後化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，可以說，揭開了腫瘤免疫療法的序幕；不過，在當時，腫瘤免疫療法並未因此而得到廣泛的關(guan) 注，直到1991年，Weissman報道了CIK細胞抗腫瘤的療效評估，使人們(men) 將目光聚集到了腫瘤免疫療法；到了2010年，FDA批準*DC疫苗上市，腫瘤疫苗開始在腫瘤免疫療法領域*；再之後，CTLA-4抗體(ti) Ipilimumab以及PD-1抗體(ti) Pembrolizumab、Nivolumab的相繼上市，讓腫瘤免疫療法*成為(wei) 熱勁十足的研發熱點！

圖一：腫瘤免疫治療曆史大事件

2、火火火的抗體(ti) 治療

*，在抗腫瘤免疫過程中，T細胞作為(wei) 核心執行者，首先被T細胞受體(ti) 介導的抗原識別信號激活，同時眾(zhong) 多的共刺激信號和共抑製信號調節T細胞反應，這些抑製信號即為(wei) 免疫檢查點。“聰明”的腫瘤細胞往往可以通過免疫檢查點抑製T細胞激活，從(cong) 而逃避免疫殺傷(shang) 。因此，免疫檢查點的抑製劑如CTLA-4抑製劑以及PD-1抑製劑得到了人們(men) 的廣泛關(guan) 注，且目前已彰顯療效！

所謂CTLA-4，全稱為(wei) “細胞毒T淋巴細胞相關(guan) 抗原-4”，其抑製性通路可對T細胞的活化具有抑製作用，正常情況下，T細胞的激活依賴於(yu) *信號(抗原抗體(ti) 複合物的形成)和第二信號(B7介導的活化細胞)雙活化，而CTLA-4與(yu) B7結合將產(chan) 生抑製性信號並抑製T細胞活化。

圖二：抗CTLA-4的作用機製示意圖

而PD-1，即“程序性死亡受體(ti) -1”，是活化的T細胞表達的另一種關(guan) 鍵免疫檢查點受體(ti) ，腫瘤細胞通過對PD-1通路的利用來逃脫免疫係統，從(cong) 而引起腫瘤特異性T細胞的失能。T細胞表麵的PD-1會(hui) 在外周與(yu) 腫瘤細胞或基質細胞表麵表達的PD-1配體(ti) PD-L1或PD-L2結合，發揮抑製作用，從(cong) 而逃避免疫係統對腫瘤細胞的清除。所以，抑製PD-1與(yu) PD-L1的結合，可以增加T細胞的免疫反應，從(cong) 而提高抗腫瘤活性。

3、過繼細胞免疫治療~風口浪尖的CAR-T

近些年，過繼細胞免疫治療爭(zheng) 議較大，尤其是“魏則西事件”，一度將過繼細胞免疫療法推到了風口浪尖，當然，對該領域了解的“吃瓜群眾(zhong) ”都深知，業(ye) 內(nei) 人士對於(yu) 過繼細胞免疫療法是注入了多少的期待！

所謂過繼細胞免疫治療，是指通過回輸體(ti) 外培養(yang) 擴增的有抗腫瘤活性的免疫細胞，直接殺傷(shang) 腫瘤或激發機體(ti) 抗腫瘤免疫反應的腫瘤治療方法。其中，利用基因改造技術表達腫瘤特異性嵌合抗原受體(ti) 的T細胞(CAR-T細胞)治療技術發展迅速，顯示出良好的靶向性、殺傷(shang) 活性和持久性，為(wei) 過繼性細胞免疫治療提供了新的有效解決(jue) 方案。*代CAR-T細胞是將免疫球蛋白樣scFv和FcεRI受體(ti) (γ鏈)或CD3複合物(ζ鏈)胞內(nei) 結構域融合形成嵌合受體(ti) 。由於(yu) T細胞的*活化有賴於(yu) 雙信號和細胞因子的作用，其中第二信號為(wei) 協同刺激信號，通過CD28+/B7等重要的共刺激分子，促進IL-2合成，並使T細胞充分活化及免於(yu) 凋亡。因此，第二和第三代CAR在嵌合受體(ti) 上加上如CD28+、CD134+和CD137+等共刺激分子以提高T細胞的細胞毒性、增殖活性，維持T細胞應答，延長T細胞存活時間等。近年來CAR-T細胞技術在白血病、黑色素瘤、腦膠質瘤等惡性腫瘤治療中均顯示出良好的效應。

4、不得不提的幾個(ge) 單抗藥物

Ipilimumab

Ipilimumab，是*個(ge) 用於(yu) 免疫檢查點抑製的單抗，用於(yu) 晚期黑色素瘤的二線治療。2011年3月獲FDA批準，2011年7月獲歐洲EMA批準，由百時美施貴寶在美國和歐洲市場銷售，商品名為(wei) Yervoy。作為(wei) *可明確延長轉移性黑色素瘤患者生命的藥物，Ipilimumab通過與(yu) CTLA-4結合阻斷CTLA-4與(yu) 其配體(ti) 相互作用，增加T細胞的活化和增殖，使人體(ti) 自身免疫係統識別、定位並作用於(yu) 黑色素瘤，可顯著提高晚期黑色素瘤患者的存活率，有效延長生命期3.5個(ge) 月。2014年，Ipilimumab銷售額達到13億(yi) 美元，而2015年銷售額有所下滑，為(wei) 11.3億(yi) 美元。

Pembrolizumab

Pembrolizumab，由默沙東(dong) 研發，是*個(ge) 獲得FDA批準的PD-1阻斷抗體(ti) 。憑借初步臨(lin) 床證據證明其可以提供與(yu) 現有治療藥物相比的實質性進展，Pembrolizumab同時獲得了FDA的快速通道、優(you) 先審評、突破性治療藥物和孤兒(er) 藥資格。2014年9月，根據腫瘤的應答率和應答的持久性，FDA通過加速批準程序批準其用於(yu) 接受Ipilimumab單抗療法後不可切除性或轉移性黑色素瘤患者的治療。毫無懸念，Pembrolizumab又於(yu) 2015年7月獲歐洲EMA批準，2016年9月獲日本PMDA批準上市，並由默沙東(dong) 在美國、歐洲和日本市場銷售，商品名Keytruda。由於(yu) 剛上市不久，2015年的銷售額不到6億(yi) 美元。

Nivolumab

Nivolumab，由小野製藥(Ono)和百時美施貴寶聯合研發，zui初於(yu) 2014年7月獲日本PMDA批準用於(yu) 黑色素瘤患者，同年獲美國FDA批準用於(yu) 黑色素瘤患者，2015年被FDA擴展批準用於(yu) 非小細胞肺癌，成為(wei) 了*以PD-1為(wei) 靶點的肺癌免疫療法藥物。而且，Nivolumab在獲得批準上市的過程中，也被FDA分別授予突破性治療藥物資格、優(you) 先審評資格和孤兒(er) 藥資格。該藥物由小野製藥和百時美施貴寶在美國、歐洲、日本共同銷售，商品名為(wei) Opdivo。銷售額方麵，同樣由於(yu) 剛剛上市不久，2015年銷售額不到10億(yi) 美元。

5、腫瘤免疫治療的優(you) 劣勢

相比而言，手術對於(yu) 轉移性腫瘤的無能為(wei) 力、放化療對正常組織細胞的殺傷(shang) 以及靶向藥物的易耐藥，免疫療法通過增強患者自身免疫力來治療腫瘤則具有反應快、副作用低等特點，且機體(ti) 免疫係統具有良好的記憶型免疫機製，在防止腫瘤複發上具有顯著優(you) 勢。

國內(nei) 目前臨(lin) 床應用比較普遍的是非特異性免疫細胞治療，如CIK、DC-CIK或NK細胞。這類細胞作為(wei) 機體(ti) 天然免疫的*道免疫防線細胞，雖其特異性殺傷(shang) 作用可能不及CAR-T、TCR-T這些特異性的免疫細胞快速迅猛，但在經過10多年超過10萬(wan) 人次腫瘤患者的應用，這些非特異細胞在降低腫瘤切除術後複發率、提高對化療反應的耐受性、改善生活質量、延長帶瘤生存期等方麵發揮著一定的積極作用。但對複發、難治性腫瘤的療效於(yu) 少量典型病例，缺乏前瞻性、隨機對照試驗的循證醫學證據支撐。除此之外，腫瘤免疫療法不足之處還有，PD-1抗體(ti) 和CTLA-4抗體(ti) 的聯合使用還容易造成自身免疫過度，腫瘤細胞基因組的不穩定性也容易形成腫瘤異質性等等。總的來看，腫瘤免疫療法雖進展較快、優(you) 點較多，但若想真正的大規模用於(yu) 臨(lin) 床，還需要做很多很多的科研工作！

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5. 部分數據、資料來源於(yu) 藥渡網.