PD-1阻斷療法激活的T細胞還需依賴CD28共刺激

阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點抑製劑）如今被美國食品藥品管理局（FDA）批準用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌症。這些藥物經常被描述為(wei) 在功障礙的T細胞表麵上“鬆開製動器”。

在一項新的研究中，來自美國埃默裏大學醫學院埃默裏疫苗中心和溫希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實，即便鬆開強加在PD-1上的製動器，這些腫瘤特異性的T細胞仍然需要“燃料”進行增殖和恢複有效的免疫反應。這種燃料來自基於(yu) CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關(guan) 研究結果於(yu) 2017年3月9日在線發表在Science期刊上，論文標題為(wei) “Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。

盡管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤並不對它們(men) 作出反應。這項研究的發現表明存在於(yu) T細胞表麵上的CD28可能是一種能夠預測PD-1靶向藥物是否有效的臨(lin) 床生物標誌物。此外，對CD28的需求提示著共刺激可能在一些病人體(ti) 內(nei) 丟(diu) 失了，這可能有助指導設計組合療法。

論文通信作者、埃默裏疫苗中心主任Rafi Ahmed博士說，“很多研究已評估了精疲力竭的CD8 T細胞表麵上的抑製性受體(ti) 表達，但是趨性的共刺激分子並不是主要的關(guan) 注焦點。”

Ahmed補充道，“我們(men) zui近確定了一類能夠被PD-1靶向療法再次活化的幹細胞樣T細胞亞(ya) 群。如今，我們(men) 證實除了PD-1阻斷之外，這些T細胞也需要基於(yu) CD28的共刺激信號進行增殖和分化為(wei) 殺傷(shang) 性T細胞。我們(men) 認為(wei) 殺傷(shang) 性T細胞數量上的增加對開發出成功的免疫療法而言是比較重要的。”

在這項新的研究中，這些研究人員首先在小鼠體(ti) 內(nei) 開展實驗，結果證實阻斷CD28與(yu) 它的搭檔B7之間相互作用的抗體(ti) ，或者剔除CD28基因，都會(hui) 阻止T細胞對抗PD-1試劑作出反應時發生的增殖。 為(wei) 了評估這些發現對癌症免疫療法的重要性，這些研究人員分析了來自正在接受PD-1阻斷藥物治療的肺癌病人的樣品。

他們(men) 監控了這些病人血液中的T細胞反應，結果發現在PD-1阻斷治療後，大多數CD8 T細胞表達CD28。但是，在來自早期肺癌病人的活組織樣品中，CD28陽性T細胞在腫瘤浸潤性CD8 T細胞中的比例是可變的，範圍從(cong) 20%到90%。Ahmed說，這些結果提示著在PD-1靶向治療後，僅(jin) 有一部分腫瘤特異性的CD8 T細胞將會(hui) 增殖。

論文*作者、Ahmed實驗室研究員Alice Kamphorst博士說，“我們(men) 觀察到在來自肺癌病人的腫瘤中，很多浸潤性PD-1陽性CD8 T細胞並不表達CD28，因而根據我們(men) 在小鼠體(ti) 內(nei) 開展的實驗中獲得的數據，當PD-1通路被阻斷時，這些CD28陰性CD8 T細胞可能並不會(hui) 增殖。”

她補充道，對CD28共刺激的需求表明在這些T細胞附近給CD28提供搭檔分子B7的抗原呈遞細胞起著重要的作用，這是因為(wei) B7並不存在於(yu) 大多數腫瘤細胞的表麵上。

如今，這些研究人員正在研究在腫瘤特異性的T細胞表麵上的CD28水平是否能夠預測肺癌病人對PD-1靶向藥物的反應強度或者這些病人的存活。

溫希普癌症研究所副主任Suresh Ramalingam博士說，“我們(men) 的研究為(wei) 評價(jia) CD28是否能夠作為(wei) 一種預測性生物標記物給癌症病人選擇免疫檢查點抑製劑奠定基礎，而且也為(wei) 開發出可能能夠改善免疫檢查點抑製劑療效的組合療法鋪平道路。我們(men) 正在溫希普癌症研究所開展臨(lin) 床研究以便在肺癌和其他癌症的病人體(ti) 內(nei) 驗證我們(men) 的發現。”