血液係統惡性腫瘤治療研究熱點

一、靶向治療

分子靶向藥物近改變了整個(ge) 血液病的治療模式，"基礎研究轉化——根據分子靶點醫療"的路徑了當代醫學發展。急性髓係白血病（AML）中FLT3抑製劑、慢性淋巴細胞白血病（CLL）中BCL-2抑製劑、急性早幼粒細胞白血病（APL）砷劑耐藥機製等是近一年zui受矚目的血液學進展。

1．自20世紀90年代，蒽環類藥物及"7+3方案"統領了AML的治療，包括克拉屈濱等新化療藥物的應用未帶來本質性突破。新一代測序技術鎖定十餘(yu) 種高頻AML突變基因，FLT3抑製劑從(cong) 實體(ti) 瘤跨界應用，成為(wei) 近年AML新藥核心焦點。FLT3-ITD突變可見於(yu) 30% AML患者，因較高複發率和複發後低緩解率成為(wei) AML預後不良標誌。

*代FLT3抑製劑索拉菲尼（Sorafenib ），第二代Quizartinib聯合化療將難治、複發AML挽救治療反應率由10%~20%提高到30%~54%，但造血恢複困難且3個(ge) 月內(nei) 複發率仍超過50%；而在初治AML中療效尚存爭(zheng) 議：如德國SORAML研究顯示Sorafenib聯合化療組與(yu) 對照組3年無事件生存（EFS）率分別為(wei) 40%及22%；目前zui大宗的FLT3+ AML臨(lin) 床研究中，FLT3、C-kit等多重激酶抑製劑米哚妥林（Midostaurin）可以改善5年EFS和總生存（OS）率；但也有臨(lin) 床試驗提示Sorafenib未能改善生存，推測高齡患者不良反應使其獲益減少。鑒於(yu) D835點突變及FLT3-TKD耐藥是上述抑製劑失效的重要原因，FLT3-ITD/TKD雙效抑製劑如Crenolanib和Gilteritinib被寄予厚望，初步結果顯示有望獲得更高的*緩解率，但對於(yu) 前代FLT-3抑製劑無效患者挽救治療效果尚不明確。

對於(yu) 其他高頻突變，針對IDH的抑製劑如AG-221等，在難治、複發AML患者中總體(ti) 有效率為(wei) 30%~40%，BCL-2、DOT1L抑製劑則更低，尚未展現出突破優(you) 勢。綜上，考慮到AML為(wei) 複雜的多基因驅動疾病，且克隆演變容易在較短時間內(nei) 導致耐藥，AML分子靶向藥物目前作為(wei) 爭(zheng) 取異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）機會(hui) 的"橋梁"作用更為(wei) 肯定，也適合在移植後進行維持治療研究。

繼BTK激酶抑製劑依魯替尼（Ibrutinib）和PI3Kδ抑製劑idelalisib後，BCL-2抑製劑Venetoclax （ABT-199）成為(wei) CLL治療的又一新藥，聯合利妥昔單抗對於(yu) 難治、複發CLL總體(ti) 緩解率約80%，雖然腫瘤溶解綜合征發生率較高，但側(ce) 麵提示其較強的抗腫瘤活性。目前Venetoclax已經FDA批準用於(yu) 17p-/TP53mut的難治、複發CLL。

相對異質性較強的AML、APL等單基因驅動血液腫瘤焦點更為(wei) 明確。砷劑聯合維甲酸已成為(wei) APL標準一線治療，*率達90%以上。一線治療效果欠佳患者再用砷劑療效較差，新一代測序技術逐漸發現係列PML-RARA融合基因新的突變位點，體(ti) 外實驗提示PML-RARA融合基因點突變的生物學功能存在差異，進而導致砷劑對PML-RARA融合蛋白的命運產(chan) 生不同影響，為(wei) 克服砷劑耐藥奠定基礎。

對於(yu) BCR-ABL陽性血液惡性腫瘤，靶向T315I突變的三代酪氨酸激酶抑製劑（TKI）不出意外地在Ph+急性淋巴細胞白血病（ALL）中展示出很強的誘導分子學緩解能力，但長期應用仍缺乏循證醫學證據。在CML-CP患者管理中，標準劑量400 mg的伊馬替尼治療越來越受到二代TKI及800 mg伊馬替尼挑戰。同時越來越多的患者在生存之外對生活質量提出了更高要求，對於(yu) 育齡婦女患者，如何兼顧療效和生育願望，成為(wei) 近期CML治療討論熱點。

在這個(ge) 分子靶向新藥輩出的時代，一方麵需要更多轉化研究發掘新靶點，另外重要的一方麵則是分子新藥如何規範應用。化療時代的危險分層經驗是否能保持常青，繼續用於(yu) 指導新藥？如何根據患者危險分層實現藥物選擇"組合" ？劑量、療程如何避免千篇一律，根據微小殘留病（MRD）實現分層、個(ge) 性化？新藥如何與(yu) HSCT等治療實現"強強聯手" ？這些焦點問題都亟需嚴(yan) 謹的前瞻性臨(lin) 床試驗予以解惑。

二、免疫治療

細胞治療、單克隆抗體(ti) 、免疫檢查點療法等免疫治療策略的更新升級成為(wei) 血液惡性腫瘤患者治療手段。

1．細胞治療：

嵌合抗原受體(ti) T細胞（Chimeric antigen receptors T cell，CAR-T）通過基因改造患者自身T細胞實現對腫瘤相關(guan) 抗原特異性識別，使效應T細胞充分發揮抗腫瘤作用，是目前細胞治療的焦點。

CAR-T發展的兩(liang) 個(ge) 核心問題為(wei) 殺傷(shang) 持久性和靶向性。CAR-T技術的升級為(wei) 更持久的作用時間奠定基礎：*代CAR-T由抗體(ti) scFv段直接鏈接T細胞受體(ti) CD3ζ胞內(nei) 信號信號域，但因缺乏共刺激信號而殺傷(shang) 力有限；第二代CAR-T和第三代CAR-T在此基礎上分別增加了單個(ge) 或兩(liang) 個(ge) 共刺激信號域（CD28/4-1BB以及CD27 /ICOS/OX40）達到增強CAR-T增殖、分泌細胞因子和腫瘤殺傷(shang) 能力的效果；的第四代CAR-T可表達細胞因子或共刺激分子，如攜帶T淋巴細胞的第三信號分子——IL-12，可逆轉被耗竭的腫瘤浸潤性T淋巴細胞並招募NK細胞，克服腫瘤免疫抑製微環境增強療效。靶向CD19抗原的B係血液惡性腫瘤迄今仍為(wei) CAR-T技術的主戰場，針對難治複發ALL-B的係列臨(lin) 床試驗取得高達70%~90%的緩解率，CTL019也因此獲得FDA突破性藥物認證；靶向多發性骨髓瘤BCMA抗原的臨(lin) 床試驗在安全性和有效性上取得初步進展，靶向髓係CD33、CD123抗原，以及泛白血病基因WT-1的CAR-T臨(lin) 床試驗仍在進行中。

目前CAR技術仍有一定局限性尚待解決(jue) ：如誘導緩解持續時間仍較短，缺乏長期生存數據；患者疾病狀態下T細胞難堪重任，基因改造減少免疫原性的健康供者來源CAR-T、ips誘導產(chan) 生CAR-T、擴增淋巴祖細胞來源CAR-T哪種更適合臨(lin) 床應用，如何降低工具病毒潛在風險？新一代測序發現新靶點有助於(yu) 應對腫瘤脫靶現象以及降低CAR-T對正常免疫係統的影響？

其他細胞治療，如CAR-NK、靶向WT-1的DC疫苗、微移植等也通過前期臨(lin) 床試驗逐漸嶄露頭角，值得在未來一段時間關(guan) 注。

2．單克隆抗體(ti) ：

針對淋巴係統的CD20、CD30單抗，針對髓係的CD33共軛單抗、針對漿細胞的CD38單抗是近年來焦點治療靶標，抗體(ti) -藥物共軛（ADC）及雙特異抗體(ti) （Bispecific antibodies，BiTE）技術進一步增強了單克隆抗體(ti) 的療效。

Graall-R2005臨(lin) 床試驗結果對於(yu) CD20陽性、Ph染色體(ti) 陰性的前體(ti) 急性B淋巴細胞白血病具有重要意義(yi) ，針對CD20抗原的利妥昔單抗（Rituximab）聯合化療與(yu) 單獨化療對照組相比，2年累積複發率（CIR）低，2年EFS率（65%對52%）、OS率（71%對64%）顯著優(you) 於(yu) 對照組。已在淋巴瘤領域取得支柱地位的利妥昔單抗有望改變ALL的治療模式，也為(wei) 第二代CD20單抗及CD22、CD19單抗，乃至CD3/CD19雙抗等新藥在該領域應用奠定基礎。

針對髓係白血病的抗原，如CD33、CD123的非共軛抗體(ti) 一直未能改善AML和APL患者預後，針對CD33的人源化共軛抗體(ti) （GO單抗）也因療效有限在2010年退市。隨著高細胞毒物質與(yu) 連接子技術升級，如GO單抗的繼任者SGN-CD33A和IMGN779，已經在難治複發AML的Ⅰ期臨(lin) 床試驗中取得令人鼓舞的效果。CD33/CD3和CD123/CD3 BiTE以其雙親(qin) 附活性促細胞毒性T淋巴細胞殺傷(shang) ，在體(ti) 外試驗中展現出強大的抗AML能力並進入Ⅰ期臨(lin) 床。

針對漿細胞CD38的單抗Daratumumab 2015年獲得FDA加速審批上市，成為(wei) 多發性骨髓瘤（MM）領域人源化抗體(ti) 類孤兒(er) 藥。Daratumumab對於(yu) 來那度胺和蛋白酶體(ti) 抑製劑耐藥的MM患者的有效率達29%~36%，緩解作用時間持久，不良反應小，有望未來在初診MM患者中發揮更為(wei) 重要的作用。

3．免疫檢查點治療：

靶向T細胞負性共刺激信號從(cong) 而喚醒抗腫瘤免疫的檢查點治療（Check point therapy）在惡性血液病中逐漸嶄露頭角。在多種實體(ti) 瘤的挽救治療中取得良好療效的PD-1抗體(ti) （如Nivolumab、Pembrolizumab、Pidiluzumab）及PD-L1抗體(ti) MEDI4736在AML、MM等多種血液係統腫瘤體(ti) 外研究中已展現很強的抗腫瘤能力，有望與(yu) 化療、細胞治療、HSCT實現"強強聯手" ，尤其是HSCT中如何應用檢查點治療但不增加移植物抗宿主病（GVHD）風險成為(wei) 近期研究焦點。

上述免疫治療將成為(wei) 近期血液病學發展的持續熱點，並有可能與(yu) HSCT逐漸融合、殊途同歸，成為(wei) 惡性血液病的主流療法。

三、單倍體(ti) HSCT

在新藥輩出的時代，HSCT仍為(wei) 諸多血液病有效乃至*的治愈方案，同時湧現的分子靶向藥物及免疫療法成為(wei) HSCT重要"加分項" 。

如何實現"人人都有供者"一直是血液腫瘤診療焦點，而單倍體(ti) 移植則是這其中zui為(wei) 重要的解決(jue) 方案。以抗胸腺細胞球蛋白和粒細胞集落刺激因子為(wei) 基礎的"北京方案" 、以移植後環磷酰胺為(wei) 基礎的"巴爾的摩"方案和以體(ti) 外分選全部/部分去除T細胞為(wei) 基礎的"去T方案"是三大主流單倍體(ti) 移植模式，其中北京方案占據50%以上份額，在GVHD防治、供者選擇等方麵取得係列進展。

通過移植物組分中細胞組分預測急性GVHD (aGVHD）風險，北京大學前瞻隨機對照研究結果顯示根據風險分層可以使高危患者aGVHD發生率降至與(yu) 低危患者水平，而不增加複發風險，充分體(ti) 現了"醫學"的診療思路。而在移植前通過供受者關(guan) 係，供者來源特異性的抗體(ti) （DSA），NK細胞受體(ti) （KIR）等供者選擇方法可以進一步降低GVHD、複發風險。

單倍體(ti) 移植的普及也為(wei) 移植技術之間的對比帶來了可能，上不同多中心報告均確認單倍體(ti) 移植可以獲得與(yu) 同胞全合、非血緣相合移植相似的療效。與(yu) 之對應，近3年中國造血幹細胞移植登記組資料顯示，單倍體(ti) 移植已經成為(wei) 我國排名*的移植類型，占異基因移植的48%；歐洲骨髓移植登記組（EBMT）資料顯示單倍體(ti) 移植比例持續上升，占異基因移植比例超過10%。

隨著跨越HLA機製研究不斷進展，未來有望湧現更多單倍體(ti) 移植模式，並覆蓋更多血液病病種，從(cong) HSCT的"小眾(zhong) "走向"主流" 。

綜上，"轉化醫學"實現促成惡性血液病實驗室前沿進入臨(lin) 床，在"醫學"指導下實踐分層乃至個(ge) 體(ti) 化治療，zui後通過完善的"循證醫學"相關(guan) 臨(lin) 床研究實現治療規範化，這一整套創新體(ti) 係不僅(jin) 帶來了血液惡性腫瘤快速進展，給血液病患者帶來了福音，也為(wei) 其他臨(lin) 床學科的發展提供了寶貴的經驗借鑒。