黑色素瘤研究進展一覽

本期為(wei) 大家帶來的是黑色素瘤相關(guan) 領域的研究進展，希望讀者朋友們(men) 能夠喜歡。

1. Cell Rep：重磅！促進癌變的轉錄因子或能有效抑製黑色素瘤發展

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.057

近日，一項刊登於(yu) 雜誌Cell Reports上的研究報告中，來自Roswell Park癌症研究所的研究人員通過研究發現，對一種癌症類型非常有效的療法或許會(hui) 促進其它類型的癌症不斷進展，相關(guan) 研究或有望幫助研究人員開發能夠有效抵禦癌症的新型療法。

轉錄因子FOXQ1是一種大家熟知的癌基因，此前研究人員發現FOXQ1與(yu) 機體(ti) 癌變發生直接相關(guan) ，包括多種類型的乳腺癌、結直腸癌、肝癌和卵巢癌等，為(wei) 了更好地理解FOXQ1參與(yu) 其它類型癌症的發病機製，研究人員Mikhail Nikiforov等人調查了蛋白FOXQ1在黑色素瘤發病過程中所扮演的關(guan) 鍵角色，黑色素瘤是一種特殊類型的癌症，相比其它癌症而言，黑色素瘤的發病源於(yu) 不同類型的細胞。

研究者發現，FOXQ1能夠抑製黑色素瘤細胞的生長；Nikiforov教授表示，這項研究中zui大的發現就是，FOXQ1能夠準確抑製黑色素瘤細胞中相同的基因並且抑製癌變進程，此前研究人員並未發現過癌細胞能夠對單一基因產(chan) 生如此大的反應，當然了這對於(yu) 有效管理癌症（比如開發新型療法）或許非常重要，同時相關(guan) 研究結果也能幫助癌症患者在消滅癌症的同時避免藥物的不正確使用。

研究人員認為(wei) ，轉錄因子FOXQ1能夠抑製誘發癌變的黑色素瘤細胞中相同過程的發展，而這一過程取決(jue) 於(yu) 兩(liang) 種類型蛋白質之間的平衡，即b-連環蛋白和TLE家族成員；當同FOXQ1相互作用時，這些蛋白就能夠將彼此轉化成為(wei) 轉錄激活子或抑製子，從(cong) 而就能夠誘導或者抑製N-鈣粘蛋白（CDH2基因）的表達，而N-鈣粘蛋白是腫瘤侵襲和轉移的主要調節子。

zui後研究者Nikiforov總結道，我們(men) 希望未來能夠對上述相互作用進行更為(wei) 深入的研究，同時利用這種逆響應過程更好地理解如何更好地控製黑色素瘤和癌變的發生，也為(wei) 開發新型抗癌療法提供新的希望。

2. Nature：黑色素瘤抵抗現存的組合療法之謎

doi:10.1038/nature24040

在2014年，針對轉移性黑色素瘤患者的新組合療法因有助延長這些患者的壽命而上市。然而不幸的是，在經過幾個(ge) 月的治療後，幾乎接受這種治療方案的所有患者zui終都複發了。

在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞(ya) 大學、威斯達研究所和中國杭州師範大學、北京大學等研究機構的研究人員揭示出為(wei) 何這些複發會(hui) 發生。盡管這些組合療法阻斷癌細胞用來促進它們(men) 生長的主要通路，但是這些癌細胞像繞道的車輛那樣繞過這種阻斷，利用其他的通路繼續生長和擴散。這些由PAK酶家族控製的平行通路為(wei) 治療黑色素瘤提供有吸引力的新靶標。相關(guan) 研究結果於(yu) 2017年9月27日在線發表在Nature期刊上，論文標題為(wei) “PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas”。論文通信作者為(wei) 來自賓夕法尼亞(ya) 大學的Wei Guo、Xiaowei Xu和來自威斯達研究所的Meenhard Herlyn。論文*作者為(wei) 來自賓夕法尼亞(ya) 大學的Hezhe Lu、Shujing Liu和來自威斯達研究所的Gao Zhang。

Guo說，“這些腫瘤細胞是聰明的。一旦這些組合療法首先阻斷這種主要的通路，其他的通路就能夠被激活，從(cong) 而導致更為(wei) 侵襲性的疾病。”

Herlyn說，“我們(men) 的發現為(wei) 抵抗黑色素瘤細胞重新連接它們(men) 的信號網絡的能力提供了一種可能的迂回策略。當癌症變聰明時，我們(men) 必須變得更加聰明。”

大約一半的黑色素瘤歸因於(yu) 基因BRAF發生突變。當發生突變時，在被稱作MAPK/ERK通路的信號級聯反應中發揮作用的酶BRAF變得過度活躍，從(cong) 而導致細胞生長增加（這是癌症的一種特征）。相應地，藥物已被開發出來抑製BRAF。這些藥物已取得適度的成功，但是一些患者*不會(hui) 作出應答，而且那些作出應答的患者幾乎不可避免地產(chan) 生耐藥性。

為(wei) 了提高這些BRAF抑製劑的效果，人們(men) zui近開發出一類新的藥物（即MEK抑製劑）來阻斷一種在BRAF/MEK下遊發揮作用的酶。將BRAF抑製劑與(yu) MEK抑製劑組合使用給晚期黑色素瘤患者提供迄今為(wei) 止*的治療方案之一。但是正如BRAF抑製劑那樣，這種組合療法的效果是短暫的。

幾年前，在細胞培養(yang) 測定中耐藥性黑色素瘤細胞比它們(men) 的親(qin) 本細胞更具侵襲性的發現深深吸引了Guo和他的博士後研究員Lu。為(wei) 了發現這種耐藥性是如何發生的，Guo、Lu與(yu) Xu、Herlyn和同事們(men) 一道研究了這兩(liang) 種腫瘤細胞係和來自在僅(jin) 接受BRAF抑製劑治療或者接受BRAF/MEK抑製劑組合治療之前和之後的黑色素瘤患者的腫瘤活組織樣品。正如其他的研究團隊之前證實的那樣，他們(men) 發現僅(jin) 接受BRAF抑製劑治療似乎會(hui) 讓ERK重新激活。ERK位於(yu) MAPK通路的BRAF節點的下遊。

但是在很多腫瘤細胞係和對這種組合治療產(chan) 生抵抗性的患者樣品中，這些研究人員觀察到不同的情形發生：ERk並未被重新激活，相反，他們(men) 發現一種被PAK酶控製的平行通路被激活。

Guo說，“我們(men) 發現在很多患者中，不僅(jin) PAK被激活，而且位於(yu) PAK下遊的靶標也被激活。”

讓對這種組合療法產(chan) 生抵抗力的腫瘤細胞接受PAK抑製劑治療會(hui) 降低它們(men) 的生長能力。當這些研究人員反其道而行之（即在一種轉移性黑色素瘤細胞係中激活PAK蛋白）時，他們(men) 發現這些腫瘤細胞對MAPK通路的抑製劑產(chan) 生更強的抵抗力。

這些研究人員發現，PAK蛋白通過在幾種不同的促進細胞周期推進和抑製細胞凋亡的通路中發揮作用，允許黑色素瘤茁壯成長。

有趣的是，癌症研究人員此前曾試圖將阻斷PAK作為(wei) 一種抗腫瘤策略，僅(jin) 發現這似乎並沒有阻止黑色素瘤進展。

Guo說，“這似乎表明僅(jin) 當ERK通路被抑製時，Pak才變得有活性。隨後就可利用PAK抑製劑加以治療，就可觀察到效果出現。”

Xu說，“我們(men) 的發現有可能指導靶向PAK的新藥物開發工作。”

展望未來，這些研究人員有望將靶向PAK作為(wei) 一種靶向黑色素瘤的新方法。他們(men) 正在追蹤研究PAK下遊的一些平行通路，以便確定它們(men) 如何發揮作用，同時也正在研究將免疫療法用於(yu) 黑色素瘤治療。

3. NEJM:重大突破！新療法可阻止黑色素瘤擴散！

研究者說，一個(ge) 新的療法可阻止世界上zui致命的皮膚癌--黑色素瘤向其它器官的擴散。

澳大利亞(ya) 悉尼黑色素瘤研究所進行的兩(liang) 項藥物試驗結果證明，在已接受手術切除了腫瘤的三期患者中，疾病的擴散得到了成功阻止。

"這些臨(lin) 床試驗結果表明，我們(men) 可以終止疾病，有效預防其擴散並挽救生命。" 該研究所的醫療總監Georgina Long在New England Journal of Medicine上發表的研究中說。

"我們(men) 的zui終目標是使黑色素瘤成為(wei) 一個(ge) 慢性病而不是一個(ge) 絕症，現在我們(men) 離這個(ge) 目標已經很接近了。"

世界衛生組織表示，每三個(ge) 被診斷為(wei) 癌症的患者中就有一個(ge) 是皮膚癌，而澳大利亞(ya) 的黑色素瘤的發病率是*zui高的國家之一。平均每5小時就有一個(ge) 澳大利亞(ya) 人因此死亡。

90%的患者可通過手術切除原發性腫瘤而治愈，而在另外10%中擴散了是因為(wei) 發現得太晚了。

"這些結果會(hui) 改變我們(men) 治療黑色素瘤患者的方式，也會(hui) 改變他們(men) 的生活質量。"Long補充道。

"迄今為(wei) 止，那些已接受手術切除腫瘤的三期黑色素瘤患者隻能靠等待，來看他們(men) 的黑色素瘤是否會(hui) 發生遠端轉移或擴散。

"生活在這樣的恐懼中會(hui) 影響到他們(men) 和家人的生活。"

研究者們(men) 進行了兩(liang) 項為(wei) 期12個(ge) 月的試驗，一項是基於(yu) 免疫療法的試驗，另一項則是進行靶向治療。兩(liang) 項試驗都成功阻止了疾病的擴散。

靶向治療（達拉菲尼和曲美替尼）阻止了一個(ge) 特別的基因BRAF的作用，這個(ge) 基因是黑色素瘤的驅動器。它不僅(jin) 阻止了三期黑色素瘤在已接受腫瘤切除的患者體(ti) 內(nei) 的複發，還增加了總體(ti) 生存率。

另一項試驗，通過為(wei) 患者使用免疫療法單抗或易普利姆瑪來重新啟動免疫係統，並攻擊黑色素瘤細胞。結果表明，單抗降低了複發的發生率。

"這些臨(lin) 床試驗顯示，我們(men) 有了預防黑色素瘤擴散和發展的彈藥，而這是一個(ge) 在此之前我們(men) 還無法控製的疾病關(guan) 鍵領域。"Long說。

"這將改變*範圍內(nei) 治療黑色素瘤的方式，我們(men) 不再需要被動地坐等黑色素瘤擴散。"

4. Cancer Res：自噬抑製劑對治療黑色素瘤是否有效還需關(guan) 注另一因素

DOI:10.1158/0008-5472.CAN-17-0907

細胞自噬是參與(yu) 維持細胞內(nei) 穩態的一個(ge) 分解代謝過程，能夠降解一些細胞成分為(wei) 新分子的合成提供基本的原料。許多研究發現自噬是與(yu) 癌細胞存活有關(guan) 的一個(ge) 關(guan) 鍵特征，因此通過改變自噬過程促進細胞死亡獲得了許多科學家的關(guan) 注。

自噬介導了癌細胞對多種抗癌藥物的抵抗，而對於(yu) 黑色素瘤來說，癌細胞對靶向治療的抵抗還與(yu) Wnt的表達有關(guan) ，Wnt是抑製經典Wnt信號通路關(guan) 鍵分子β-catenin表達的一個(ge) 內(nei) 在因子，也能夠促進腫瘤的侵襲。鑒於(yu) 這兩(liang) 個(ge) 因素都能夠引起癌細胞對抗癌藥物的抵抗，深入了解兩(liang) 者之間的內(nei) 在關(guan) 係對於(yu) 黑色素瘤治療和解決(jue) 耐藥性問題都有比較重要的意義(yi) 。

zui近來自美國費城Wistar研究所的Ashani T. Weeraratna教授帶領研究人員對黑色素瘤中Wnt和細胞自噬的內(nei) 在關(guan) 係進行了深入分析，並將相關(guan) 研究結果在線發表在學術期刊Cancer Research上。

在這項研究中，研究人員結合人類活檢樣本和細胞係以及小鼠模型功能分析對Wnt和自噬之間的關(guan) 係進行了探究。他們(men) 發現在Wnt高表達和β-catenin低表達的黑色素瘤細胞中其基礎的自噬水平也比較高，隨後通過在基因水平阻斷自噬他們(men) 還發現了一個(ge) 意想不到的反饋回路，在Wnt高表達的細胞中敲低自噬參與(yu) 因子ATG5的表達能夠下調Wnt的表達並增加β-catenin的水平。

之前研究表明自噬水平較高的細胞對自噬抑製劑的應答更加敏感，為(wei) 了探究Wnt對自噬的影響，研究人員在體(ti) 內(nei) 和體(ti) 外實驗中使用了作用於(yu) 溶酶體(ti) 的強力自噬抑製劑Lys05對Wnt表達水平不同的黑色素瘤細胞進行處理，這種化合物能夠有效靶向黑色素瘤細胞中的自噬過程。結果表明Wnt高表達的細胞對Lys05的敏感性相對較弱，而誘導β-catenin活性能夠逆轉這種情況。

文章作者表示，在預測和評估自噬抑製劑對黑色素瘤患者的作用效果時應該將Wnt的表達水平考慮在內(nei) ，這樣能夠更加準確的判斷藥物的作用情況。

5. Nature：揭示為(wei) 何紅頭發的人更容易患上黑色素瘤

doi:10.1038/nature23887

紅頭發的人（redheads）以蒼白的皮膚、雀斑、不容易曬黑和不幸地具有增加的皮膚癌風險，而為(wei) 人所知。已有研究證實了他們(men) 具有黑素皮質素受體(ti) 1（Melanocortin 1 Receptor, MC1R）變異體(ti) ，但是它如何導致增加的皮膚癌風險，以及這種風險能否被逆轉一直是一個(ge) 活躍的研究領域。MC1R是一種G蛋白偶聯受體(ti) ，而且在人體(ti) 色素沉積中發揮著至關(guan) 重要的作用。

如今，在一項新的研究中，來自美國波士頓大學醫學院、哈佛醫學院、阿拉巴馬大學伯明翰分校、中國暨南大學藥學院腫瘤藥理學研究所、中南大學、第四軍(jun) 醫大學、天津中醫藥大學、南開大學和英國牛津大學的研究人員證實對紅頭發的人而言，存在降低皮膚癌發生風險的方法。特別地，他們(men) 證實參與(yu) 色素沉積的蛋白MC1R受到一種特定的被稱作棕櫚酰化（palmitoylation）的修飾過程的影響，這種棕櫚酰化對MC1R的功能是至關(guan) 重要的。通過促進MC1R蛋白變異體(ti) 發生棕櫚酰化，紅頭發的人的皮膚癌發生風險就能夠下降。相關(guan) 研究結果於(yu) 2017年9月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為(wei) “Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis”。

紅頭發的人占*人口的1%～2%，攜帶著導致他們(men) 的典型特征出現和他們(men) 的皮膚癌發生風險增加的MC1R變異體(ti) 。zui為(wei) 危險的皮膚癌是黑色素瘤。大多數公共衛生工作關(guan) 注通過降低太陽照射，特別是降低損傷(shang) DNA的紫外線照射，預防皮膚癌，但是紅頭發的人攜帶著更高的疾病負擔，這就使得開發替代性的風險降低策略備受關(guan) 注。

論文通信作者、波士頓大學醫學院藥理學與(yu) 實驗治療學教授、皮膚病學教授Rutao Cui博士解釋道，“在此之前，我們(men) 對黑色素瘤發生的分子生物學機製的理解並不能夠解釋MC1R如何受到紫外線照射的影響、為(wei) 何紅頭發的人更容易患上黑色素瘤，以及出於(yu) 治療目的，是否能夠恢複紅頭發顏色變異體(ti) 的活性。”

在一種實驗性小鼠模型中，這些研究人員使用了一種能夠增加MC1R棕櫚酰化的小分子palmostatin B，隨後讓這種模型接受紫外線照射。未接受palmostatin B處理的對照組小鼠也接受紫外線照射，表現出顯著更高的黑色素瘤發生率。Cui說，“這些結果提示著利用藥物激活棕櫚酰化會(hui) 阻止這種特定的小鼠模型患上黑色素瘤。”

根據這些研究人員的說法，這項研究代表著完整的分析結果：激活棕櫚酰化能夠被用作一種阻止這種疾病的策略。“我們(men) 希望我們(men) 的研究允許為(wei) 紅頭發的人開發一種藥物預防策略來保護他們(men) 的皮膚和讓他們(men) 像其他人那樣享受陽光。”