潛力十足的T細胞療法，我們用得起嗎？

去年下半年，諾華的CART療法在美國獲批上市。在人們(men) 為(wei) 抗癌新療法振奮的同時，其價(jia) 格也掀起了巨大的爭(zheng) 議。顯然，盡管諾華隻對在接受Kymriad治療一個(ge) 月後出現療效的患者收取，但47.5萬(wan) 美元（折合人民幣超過300萬(wan) 元）一個(ge) 療程的天價(jia) ，仍足以讓大批患者望而卻步。

然而，許多專(zhuan) 業(ye) 人士對這個(ge) “一次性治療”的定價(jia) 卻並不驚訝，甚至表示並不算高。比如英國國家健康與(yu) 護理研究所（NICE）的研究人員表示，CAR-T療法的價(jia) 值其實可以高達50萬(wan) 英鎊。如果將其用作骨髓移植的過度，預計CAR-T能夠為(wei) 患者提供平均8.82個(ge) 質量調整生命年（QALY），而目前的護理標準則為(wei) 1.36個(ge) 。如果試圖用其治愈疾病，CAR-T將提供11.18個(ge) QALY，遠高於(yu) 按照傳(chuan) 統護理標準給出的1.11個(ge) QALY。但無論如何它是如何的“物超所值”，如果連“門檻”都邁不進，對患者而言便依然是零。

難道，T細胞療法的成本真的不可能降低嗎？

並不一定！畢竟生活經驗告訴我們(men) ，新事物總是在初生時為(wei) 昂貴，隨著技術與(yu) 流程的改進，都有降低成本的潛力。舉(ju) 個(ge) 簡單的例子，全基因組檢測在本世紀初還需要數十億(yi) 美金，但不到二十年間，這個(ge) 數字已經降到了萬(wan) 分之一以下。如今，的一個(ge) CART療程的價(jia) 格能把全基因組測上個(ge) 百來遍。

那麽(me) T細胞療法究竟在哪些地方有降低成本的空間？讓我們(men) 一起來看一下！

通用CAR-T
目前，諾華的CART療法並非“通用型”，而是使用自體(ti) CART來進行。自體(ti) CART作為(wei) 主流技術有著效果好、免疫不排斥等優(you) 點，但其“個(ge) 性化”的製備決(jue) 定了過程複雜，也極大地拉高了價(jia) 格。我們(men) 都知道，“量產(chan) ”能夠極大地降低成本，所以，如果異體(ti) CART療法，也就是“通用型”，能夠克服移植物抗宿主病（GVHD）等不良反應的話，必將成為(wei) 降低療法成本的極大希望。
早在2015年，Cellectis就已有過基於(yu) 基因編輯技術的異體(ti) CAR-T療法的成功案例。預計Cellectis的異體(ti) CAR-T療法的一個(ge) 供體(ti) 可以提供高達500名患者的治療，因此成本將降低到諾華的1/5左右。而就在今年七月，來自Celyad的同種異體(ti) CART 細胞產(chan) 品在美國獲FDA批準進入臨(lin) 床，這也是個(ge) 非基因編輯的同種異體(ti) CART臨(lin) 床項目。未來，相信異體(ti) CART療法能夠推進T細胞治療的產(chan) 業(ye) 化，並大幅降低生產(chan) 成本。

基因編輯技術
除了少數非基因編輯的CAR-T療法外，自體(ti) 性的T細胞療法需要從(cong) 病人身上分離出免疫T細胞，然後用基因編輯技術，給T細胞加入一個(ge) 能識別特定腫瘤細胞的元素，令T細胞具有殺死該種腫瘤細胞的嵌合抗體(ti) 。這也意味著，基因編輯技術作為(wei) 成本的環節之一，也有一定的降價(jia) 空間。尤其是2012年才報道的CRISPR，目前已獲得學術界廣泛認可。多家CRISPR技術研發公司已與(yu) 各大製藥公司展開合作，有望改進CART和TCRT免疫療法的安全性和有效性。

冷鏈物流
你能想象把於(yu) 患者而言如此重要的細胞交給幫你送快遞上門的小哥們(men) 嗎？當然不能。細胞保存條件遠比普通物品苛刻，更不用說不容半點閃失的救命細胞了。因此，細胞治療公司基本都在建立自己的運輸體(ti) 係來確保細胞的活性。顯而易見，這又是一項高昂但也許可避免的成本。比起各個(ge) 公司自己建立冷鏈運輸體(ti) 係，如果有專(zhuan) 業(ye) 的“醫學快遞”來統一負責，無疑能夠為(wei) 細胞治療公司大幅“減負”。
事實上，在美國已經有人將目光投向了這個(ge) 領域，UPS已專(zhuan) 門成立了健康管理事業(ye) 部，其負責人認為(wei) 後勤運輸是CAR-T產(chan) 業(ye) 化的關(guan) 鍵因素之一，可直接影響到臨(lin) 床的應答和療效。而中國較高的人口密度和越來越便捷的交通條件決(jue) 定了快遞運輸行業(ye) 相比國外有更多的先天優(you) 勢，相信空白很快能夠得到填補。

分工精細化
假如十個(ge) 人要做一百條褲子，是每人做十條比較快，還是把“做褲子”的流程分成十個(ge) 工序，流水線作業(ye) 比較快？顯然是後者。而且如果能夠依靠機器的幫忙，那麽(me) 速度還會(hui) 更快！“流水線”與(yu) “自動化”的概念從(cong) 來都是改善效率的利器，即使是醫藥行業(ye) 也不例外。如今，已經有越來越多的大型企業(ye) 將臨(lin) 床前研究等研發環節外包給各個(ge) 專(zhuan) 做某個(ge) 特定環節的企業(ye) ，且這個(ge) 趨勢正在愈演愈烈。越來越明確的分工也讓整個(ge) 行業(ye) 看到了充分的效率提升空間。效率有所提升，成本自然就會(hui) 有所下降。
此外，越來越精細的分工必然會(hui) 激發企業(ye) 不斷升級研發水平與(yu) 生產(chan) 工藝。舉(ju) 個(ge) 例子，在目前的實驗方法下，為(wei) 病人準備T細胞需要數周時間，而且也很難衡量工程細胞的效果。而如果通過一種名為(wei) Strep-tagII的新合成蛋白標記，就可以提高T細胞生產(chan) 速度，大大減少培養(yang) 時間（原來需14-20天，改良後可縮短至5天甚至更短），而且，通過向T細胞受體(ti) 的胞外域插入Strep標簽，可以將抗癌CAR-T細胞的選擇純度提高到95%，而如果沒有Strep標簽，CAR-T細胞的純度通常小於(yu) 50%。高純度、短時間意味著顯著提升的產(chan) 率，也意味著成本的下降成為(wei) 可能。

除了以上這些產(chan) 業(ye) 方麵的改進潛力之外，新靶點的開發、新抗體(ti) 的研發、CAR 分子的優(you) 化等也都能夠在推動技術發展的同時，幫助降低療法的成本。TCRT 雖然有著更高的技術壁壘，但因其在實體(ti) 瘤方麵的更佳表現，也必將在未來有更多產(chan) 出。