CSF1R細胞篩選模型

CSF1R是一種單程酪氨酸激酶跨膜受體(ti) ，屬於(yu) Ⅲ型蛋白酪氨酸激酶受體(ti) 家族，它主要表達在單核細胞和巨噬細胞表麵，通過其活化控製巨噬細胞的生長、功能和分化。CSF1R主要可以被兩(liang) 種細胞因子CSF1（MCSF；CSF-1）或IL-34（IL34）激活，形成同源二聚體(ti) ，導致其激酶活性被激活，CSF1R的配體(ti) 可以激活包括MAPK/ERK在內(nei) 的許多細胞內(nei) 信號通路。當ERK磷酸化時，Elk1與(yu) 血清應答因子（SRF）形成複合物，並與(yu) 血清應答因子（SRE）結合，導致大量有絲(si) 分裂誘導基因的表達。這種相互作用可以被許多癌症類型所利用，如彌漫型腱鞘膜巨細胞瘤（dt-GCT），以逃避免疫係統，通過過度表達細胞因子CSF1，驅動腫瘤相關(guan) 巨噬細胞（TAMs）的發育和存活，進而抑製腫瘤的局部免疫反應。此外，CSF-1誘導的巨噬細胞群還與(yu) 炎症和骨疾病等多種疾病的病理學相關(guan) 。因此，CSF1R在腫瘤及免疫類疾病方麵都是一個(ge) 非常有潛力的治療靶點。

CSF1R抑製劑

1. 小分子抑製劑

針對CSF1R這樣一個(ge) 激酶靶點，眾(zhong) 多公司致力於(yu) 其小分子激酶抑製劑的開發。近期備受關(guan) 注的就是Daiichi Sankyo公司開發的Pexidartinib，該藥於(yu) 2019年8月獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，用於(yu) 治療功能受限且不適合手術改善的症狀性腱鞘巨細胞瘤（TGCT）成人患者, Pexidartinib是該疾病的獲批藥物。該藥同時還針對多種類型的腫瘤開展了臨(lin) 床實驗（如表一所示）。此外，針對該靶點的小分子抑製劑，還有多個(ge) 已上市藥物 (見表二)以及在研藥物（見表三）。

表一

表二

表三

 2. 靶向CSF1/CSF1R的大分子藥物

除了眾(zhong) 多小分子激酶抑製劑以外，針對阻斷CSF1R與(yu) 其配體(ti) 相互作用的大分子生物藥（主要示針對CSF1R胞外配體(ti) 結合區域的抗體(ti) ）也在臨(lin) 床開發中，目前主要的在研的靶向CSF1R的生物藥如表四所示。

（表四）

3. CSF1R靶向藥聯合腫瘤免疫檢查點抑製劑

惡性腫瘤微環境中有一些所謂的腫瘤相關(guan) 巨噬細胞（TAM），現在認為(wei) 有免疫抑製活性，這被認為(wei) 是PD-1抑製劑耐藥的一種可能的機製，而CSF1R信號傳(chuan) 導對巨噬細胞的分化和存活至關(guan) 重要，並且對腫瘤中相關(guan) 巨噬細胞的促進和免疫抑製功能起著關(guan) 鍵的作用，所以通過抑製CSF1R進一步解除腫瘤免疫抑製理論上有一定根據。因此，一些靶向CSF1R的小分子抑製劑或抗體(ti) 都在被嚐試用於(yu) 和PD-1抗體(ti) 要聯用。盡管早在2017年，Five Prime公布了其CSF1R抗體(ti) cabiralizumab （FPA008）與(yu) Opdivo聯用的一期臨(lin) 床結果欠佳，但包括Array, Apollomics在內(nei) 的多個(ge) 公司仍在嚐試小分子CSF1R抑製劑與(yu) PD-1 抗體(ti) 藥的聯合治療方案，以期能增強PD-1抑製劑的藥效。

CSF1R 細胞篩選模型

針對CSF1R靶點，科佰開發了多種細胞篩選模型，可以根據需要分別用於(yu) 靶點相關(guan) 的細胞表型分析，靶點特異性的信號通路及相關(guan) 機製研究，以及評估藥物對靶點的結合能力等。產(chan) 品信息及數據如下：

產(chan) 品列表

部分產(chan) 品數據

1.BaF3_CSF1R (CSF1 Dependent)

Figure 1. Anti-proliferation assay of three reference compounds on the BaF3_CSF1R (CSF1 Dependent) Stable Cell Line.

2.HEK293-CSF1R-SRE-Luc

Figure 2. Recombinant HEK293 cell line expressing firefly luciferase gene under the control of CRE response elements with constitutive expression of CSF1R(Colony Stimulating Factor 1 Receptor).

Figure 3. Detect Luciferase assay by Promega Bright-Glo Luciferase Assay System. HEK293/CFS1R-SRE Luciferase Reporter cells were stimulated by CSF1, the EC50 was 3.75ng/ml.

 Figure 4. HEK293/CFS1R-SRE Luciferase Reporter cells were stimulated by CSF1 inhibitors.

3.HEK293-CSF1R

Figure 5. Recombinant HEK293 stably expressing human CSF1R (full-length human CSF1R cDNA (NP_005202) ).

部分文字，圖片來源網絡

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