【連載-Toll樣受體係列2】TLR7激動劑藥物細胞篩選模型

病毒入侵宿主細胞後，利用細胞內(nei) 的堿基成分產(chan) 生新的病毒基因組，產(chan) 生病毒複製中間體(ti) ，形成了病毒核酸的主要病毒相關(guan) 分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP），這些分子是PRRs所識別的對象，TLR7是識別病毒核酸的一種重要模式識別受體(ti) 蛋白。TLR7主要表達在漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）中，定位於(yu) 內(nei) 涵體(ti) 膜，也存在於(yu) B細胞和其他髓係細胞中。序列特異性單鏈RNA（ssRNA）被認為(wei) 為(wei) TLR7的天然配體(ti) ，它被激活後可誘導IFN-α、TNF-α和IL-12的產(chan) 生。資料顯示，來源於(yu) HIV-1，HBV或流感病毒等的ssRNA序列可以誘導漿細胞樣樹突狀細胞產(chan) 生促炎性細胞因子，發揮免疫增強的作用。

此外，TLR7靶點也被認為(wei) 是一個(ge) 潛在腫瘤治療靶點，在一項研究中，在小鼠胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）模型中，TLR7/8激動劑R848能夠誘導抗腫瘤反應並減弱惡病質。TLR7激動劑對腫瘤治療作用可能的機製為(wei) ，通過刺激pDC分泌幹擾素-α（IFN-α），並作用於(yu) 其他免疫細胞（NK 細胞、巨噬細胞），發揮免疫增強的作用。同時激活pDC，提高pDC 的抗提呈能力，促進CD4+T 細胞的增殖，並進一步激活CD8+T 細胞，殺傷(shang) 腫瘤細胞，發揮抗腫瘤作用。

 TLR7激動劑藥物研發現狀

目前除了咪喹莫特(imiquimod,R-837)已被FDA批準上市外，其他TLR7激動劑均處於(yu) 臨(lin) 床開發階段，其中包括，吉利德GS-9620，羅氏RO7020531，諾華LHC-165，恒瑞SHR2150，正大天晴TQ-A3334D等，主要針對兩(liang) 類適應症：抗病毒與(yu) 腫瘤免疫治療。

咪喹莫特(imiquimod,R-837)由美國3M公司研發，作為(wei) 非核苷雜環胺非口服小分子免疫調節劑，目前咪喹莫特製劑在臨(lin) 床上已作為(wei) 病毒性皮膚病和皮膚淺表腫瘤的治療藥物被廣泛應用。

 RO7020531是Toll樣受體(ti) 7（TLR7）激動劑的前藥，與(yu) HBV 鎖定核酸反義(yi) 寡核苷酸（HBV locked nucleic acid antisense oligonucleotide，HBV-LNA ASO）組合用於(yu) 治療慢性乙型肝炎，目前已完成一期臨(lin) 床試驗，試驗結果顯示從(cong) RO7020531對人體(ti) 安全性良好，並且具有較高耐受性。

   吉利德的 GS-9620 （Vesatolimod）是一種口服的TLR7激動劑，針對慢性乙型肝炎治療的二期臨(lin) 床試驗已經完成，針對HIV治療的臨(lin) 床試驗尚處於(yu) 一期臨(lin) 床階段。在一個(ge) 多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的二期慢性乙型肝炎臨(lin) 床試驗結果表明未能觀察到顯著的HBsAg下降，且無患者發生HBsAg清除，HBV DNA下降率並未高於(yu) 安慰劑對照組。