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AKT E17K突變抑製劑細胞篩選模型介紹

原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2021-03-25 瀏覽次數：2843

AKT係列蛋白是絲(si) 氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，可通過磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）依賴的機製被胞外信號激活。目前發現AKT家族有三個(ge) 成員，分別為(wei) AKT1、AKT2和AKT3。在腫瘤中有意義(yi) 的突變主要是E17K和Q79K這兩(liang) 種激酶結構域內(nei) 的點突變。

AKT係列蛋白是PI3K/AKT信號通路中核心因子，PI3Ks能特異性磷酸化磷脂酰肌醇（PI），產(chan) 生第二信使肌醇類物質PIP3，PIP3可促使AKT轉移到細胞膜上並被PDK1/PDK2活化，活化的AKT重新定位到細胞質、細胞核或細胞內(nei) 其它部位，磷酸化大量的底物蛋白，進而調節細胞功能。

作用

AKT蛋白突變，特別是E17K突變會(hui) 導致ATK蛋白異常活化，對腫瘤發生、發展、轉移和耐藥都具有重要作用。目前研究發現，ATK異常激活對腫瘤有以下三種作用：

1. 促進細胞生產(chan) 和增值，引起細胞從(cong) 良性轉化為(wei) 惡性；

2. 促進細胞運動和侵襲，引起腫瘤轉移和播散；

3. 抑製細胞凋亡和促進血管生長，促進腫瘤血管生長；

4. 與(yu) 化療耐藥/內(nei) 分泌耐藥相關(guan) ，導致其他藥物治療失敗。

AKT抑製劑研發現狀

針對AKT靶點，至今國內(nei) 外尚未有產(chan) 品獲批上市，但已有多家國內(nei) 外藥企布局AKT抑製劑，並已有藥物進入臨(lin) 床3期試驗，取得了積極的結果。　

1. Ipatasertib是一種泛Akt競爭(zheng) 性抑製劑，由Roche與(yu) ArrayBioPharma共同開發。目前正在針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌和三陰性乳腺癌開展三期臨(lin) 床實驗。其中轉移性去勢抵抗性前列腺癌治療III期臨(lin) 床實驗結果已公布，較於(yu) Zytiga單藥組，組合療法沒有達到統計學意義(yi) 的臨(lin) 床益處改善，但在PTEN基因缺失的患者中，組合療法改善了患者的無進展生存期（PFS，6.2個(ge) 月 vs 3.7個(ge) 月）。三陰性乳腺癌Ⅱ期研究結果顯示，紫杉醇聯合口服AKT抑製劑ipatasertib可延長局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者的總生率（25.8個(ge) 月vs 16.9個(ge) 月)。

2. Capivasertib是阿斯利康公司研發的新型的AKT1/AKT2/AKT3抑製劑，目前正在對三陰性乳腺癌和前列腺癌開展三期臨(lin) 床實驗。前期已公布的II期數據顯示，對PIK3CA/AKT1/PTEN突變的患者，紫杉醇+Capivasertib具體(ti) 較好的效果，中位PFS延長了5.6個(ge) 月，中位緩解持續時間延長了9.8個(ge) 月。此外，Capivasertib聯合氟維司群治療內(nei) 分泌治療進展後雌激素受體(ti) 陽性轉移性乳腺癌II期臨(lin) 床實驗也獲得陽性結果，氟維司群+ Capivasertib可顯著延長中位PFS（10.3個(ge) 月vs 4.8個(ge) 月）。