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技術文章 / article
IL36靶點藥物細胞篩選模型藥
原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2021-05-14 瀏覽次數：2008
背景
IL-36和IL36R通路在人體(ti) 的炎症反應中扮演著非常重要的角色，是炎症性疾病的重要因素，屬於(yu) IL-1家族成員。IL-36亞(ya) 家族由3種相似的激動性配體(ti) IL-36α、IL-36β、IL-36γ和IL-36拮抗性配體(ti) (IL-36 receptor antagonist, IL-36Ra)組成。IL-36通過IL-36受體(ti) (IL-36 receptor, IL-36R)和IL-1受體(ti) 輔助蛋白(IL-1RAcP)介導細胞內(nei) 信號轉導。研究表明，編碼IL-36Ra的基因突變失活會(hui) 導致IL-36R信號失調，主要表現為(wei) 彌漫型膿皰銀屑病，表明IL-36在銀屑病的皮膚炎症中有重要作用。進一步研究表明IL-36在其他器官的炎症性疾病中也有重要作用，IL-36和IL36R藥物的開發成為(wei) 炎症性疾病治療重要方向。
IL-36α、IL-36β、IL-36γ在體(ti) 內(nei) 通過與(yu) IL-36R結合，激活MAPK/NF-kB通路發揮促炎症作用，參與(yu) 樹突狀細胞與(yu) T細胞的激活、成熟、極化、抗原提呈和刺激促炎因子產(chan) 生等功能。而IL-36Ra是IL-36R受體(ti) 拮抗劑，也可與(yu) IL-36R結合，可抑製和調節IL-36R活性。
在體(ti) 內(nei) 如IL-36RA發生突變而失活，導致IL-36信號無法被抑製，IL36R持續異常激活，誘導趨化因子和細胞因子的表達，會(hui) 促進各種炎症細胞如巨噬細胞、嗜中性粒細胞以及Th17細胞的浸潤和活化，以及IL-17、TNF和IL22的等細胞因子的釋放，能進一步的上調皮膚細胞和樹突狀細胞表達IL36，進一步的放大炎症反應。最終皮膚表麵招募大量中性粒細胞以及其他免疫細胞，形成成片的膿皰，導致膿皰型銀屑病（General pustular psoriasis, GPP）。
IL-36靶點藥物研發現狀
針對IL36靶點的藥物既可以通過結合IL-36R受體(ti) 發揮作用，也可以通過結合IL-36α、IL-36β、IL-36γ起作用。目前已處於(yu) 臨(lin) 床階段的藥物，主要通過靶向其受體(ti) IL-36R發揮作用，主要包括imsidolimab和Spesolimab等抗體(ti) 藥物。現有臨(lin) 床進展數據分析顯示，IL-36R抗體(ti) 對膿皰型銀屑病GPP的治療效果和安全性都比較理想，而對掌蹠型銀屑病的療效一般。對於(yu) IL36靶點藥物對其他炎症性疾病如潰瘍性結腸炎、克勞恩病、特應性皮炎，魚鱗病、化膿性汗腺炎和痤瘡等適應症研究還在持續進行中。
（1) 勃林格殷格翰研發IL-36R阻斷抗體(ti) Spesolimab（BI 655130），是最早將阻斷IL-36受體(ti) 的單抗用於(yu) 皮膚病領域的公司之一。目前勃林格殷格翰正在開發該藥物用於(yu) 治療多種免疫性疾病適應症，皮膚病方麵包括泛發性膿皰性銀屑病（Generalized Pustular Psoriasis，GPP）、掌蹠膿皰病（Palmoplantar Pustulosis，PPP），化膿性汗腺炎 (Hidradenitis Suppurativa, HS) 和特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）等，其中最主要的適應膿皰性銀屑病症目前處於(yu) II期臨(lin) 床階段。
（2) AnaptysBio公司開發了另一種抑製IL-36R功能的抗體(ti) Imsidolimab（ANB019），計劃將用於(yu) 膿皰性銀屑病、掌蹠膿皰病、EGFR介導的皮膚毒性魚鱗病、化膿性汗腺炎和痤瘡等。膿皰性銀屑病和掌蹠膿皰病II期臨(lin) 床試驗已完成，其中中重度掌蹠膿皰病2期臨(lin) 床試驗未達主要終點。Imsidolimab由於(yu) 在膿皰性銀屑病II期臨(lin) 床中表現出色療效，被FDA授予孤兒(er) 藥資格，3期臨(lin) 床試驗預計將於(yu) 2021年中期啟動。
IL36靶點藥物細胞篩選模型
IL36 Effector Reporter Cell CBP74119
