【靶點模型+診斷質控】FLT3-ITD的藥物開發和診斷

FLT3基因參與(yu) 調節造血幹/祖細胞的存活，增殖和分化，在急性髓細胞性白血病acute myeloid leukemia (AML)患者中大約有30%的患者會(hui) 出現FLT3的突變，進而導致組成性激活（不依賴配體(ti) ），其中內(nei) 部串聯重複（ITD）是最常見的FLT3的突變類型，大約占了整個(ge) AML的25%，酪氨酸激酶結構域中點突變占5%。FLT3-ITD是白血病最常見的驅動突變，也導致不良的預後，複發高，生存期短。

FLT3基因（FLT3-ITD）中的框內(nei) 內(nei) 部串聯重複最常見於(yu) 編碼近膜（JM）結構域的第14外顯子。JM結構域通過空間位阻抑製受體(ti) 的激活，從(cong) 而阻止TKD呈現活性構象。ITD的存在會(hui) 導致這種抑製作用的喪(sang) 失，從(cong) 而導致TKD的激活。ITD的大小可變，從(cong) 3到1,236個(ge) 核苷酸不等；的FLT3抑製效應損耗是獨立於(yu) 受體(ti) 中的重複的尺寸的。此外，ITD激活的FLT3信號異常，特別是激活信號轉導子和轉錄激活子（STAT）5及其下遊效應子，包括Pim-1激酶。而FLT3 TKD突變通過Akt和ERK激活FLT3信號傳(chuan) 導，但不激活STAT5 。