產品搜索
產品分類
聯係我們
電話：4008750250
手機：18066071954
地址：南京市棲霞區緯地路9號
Email： zhangxiangwen@cobioer.com
技術文章 / article
【產品推介】VEGFR-2（KDR）小分子抑製劑細胞篩選模型
原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2021-08-12 瀏覽次數：1651
血管內(nei) 皮生長因子受體(ti) （vascular endothelial growth factor receptor，簡稱VEGFR）屬酪氨酸激酶受體(ti) 超家族，包括 VEGFR-1、VEGFR-2（又稱KDR）和VEGFR-3。其中VEGFR-1主要在造血細胞發育過程中表達，VEGFR-3可促進淋巴管內(nei) 皮細胞的生長，VEGFR-2主要在血管內(nei) 皮細胞和造血幹細胞中表達，可介導VEGF調控的細胞信號轉導通路，刺激血管內(nei) 皮細胞增殖，導致血管生長。已有研究表明，VEGFR-2在多種惡性腫瘤中高度表達，包括卵巢癌、甲狀腺癌 、黑色素瘤和髓母細胞瘤。因此，近十幾年來VEGFR-2成為(wei) 腫瘤抗血管生成藥物研發的重要靶點，已有多個(ge) 藥物上市。
VEGFR-2可與(yu) 多種VEGF配體(ti) （VEGF-A,C,D,E）結合，形成同源二聚體(ti) 複合物，使其蛋白構象發生改變，絡氨酸殘基發生自磷酸化並將信號傳(chuan) 導到下遊。
其中，主要的信號通路包括Ras/Raf/MAPK和PI3K/AKT，這些信號通路被激活後會(hui) 導致激活轉錄因子、幹擾細胞周期、促進細胞遷移、維持細胞增殖、抑製細胞凋亡，促進腫瘤發生和發展。另一方麵，生長中的腫瘤細胞在缺氧狀態下可激活HIF-1α蛋白，誘導VEGF-A轉錄表達和分泌，與(yu) 腫瘤細胞周邊血管內(nei) 皮細胞上的VEGFR-2結合，刺激血管生成反應，導致腫瘤生長。因此，可通過抗體(ti) 結合VEGF-A或VEGFR-2蛋白，或通過小分子抑製劑抑製VEGFR-2受體(ti) 激酶活性來抑製VEGFR-2信號傳(chuan) 導，從(cong) 而獲得治療效果。
VEGFR-2(KDR)小分子抑製劑研發現狀
由於(yu) VEGFR-1、2、3具有相似的結構，與(yu) PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3等激酶也有很高的催化區域同源性，因此VEGFR-2小分子抑製劑一般為(wei) 多靶點抑製劑，抑製VEGFR-2可減少血管生成，抑製VEGFR-3可減少腫瘤淋巴擴散，抑製PDGFR, c-kit, CSF1R, FLT3可阻斷腫瘤生長的重要信號通路，已有多個(ge) VEGFR-2小分子抑製劑藥物獲批上市或處於(yu) 臨(lin) 床研究階段：
（1） Pfizer開發的舒尼替尼（sunitinib），2006年被FDA批準用於(yu) 治療晚期腎細胞癌（RCC），胃腸間質瘤（GIST），轉移性高分化進展期胰腺神經內(nei) 分泌瘤（pNET）。
（2） AstraZeneca開發的凡德他尼 (vandetanib)， 2011年由FDA批準用於(yu) 用於(yu) 治療不能手術切除或者持續向身體(ti) 其他部位擴散的甲狀腺髓樣癌患者。
（3） 勃林格殷格翰開發的尼達尼布(Ninetdanib），2014年尼達尼布獲FDA批準上市，用於(yu) 治療特發性肺纖維化（IPF）患者。2019年獲FDA批準用於(yu) 減緩係統性硬化症相關(guan) 間質性肺病（SSc-ILD）患者。2020年被FDA批準用於(yu) 慢性纖維化間質性肺病（PF-ILD）。
（4） Eisai開發的樂(le) 伐替尼（Lenvatinib）是一種針對血管內(nei) 皮生長因子受體(ti) VEGFR-2、VEGFR-3的多靶點激酶抑製劑，包括FGFR1、2、3、4，PDGFRα和RET。2015年被FDA批準用於(yu) 甲狀腺癌，2016年批準用於(yu) 晚期腎細胞癌，2018年批準用於(yu) 作為(wei) 治療無法切除的肝細胞癌（HCC）一線療法。
VEGFR-2（KDR)小分子抑製劑細胞篩選模型
TEL-KDR/BaF3 CBP73305
