靶向claudin18.2藥物細胞篩選模型

Claudin蛋白是一類存在於(yu) 上皮和內(nei) 皮緊密連接中的整合素膜蛋白，由Shoichiro Tsukita等於(yu) 1998年發現。緊密連接是相鄰細胞膜共同構成的液體(ti) 無法穿透的屏障，位於(yu) 極化上皮細胞和內(nei) 皮細胞最頂端。人類有除了Claudin 13外，從(cong) Claudin 1到Claudin 27的26種Claudin蛋白。

Claudin18是Claudin蛋白家族中重要成員，是肺和胃上皮細胞緊密連接的一個(ge) 主要成分。CLDN18有兩(liang) 個(ge) 異構體(ti) ：Claudin18.1和Claudin18.2。在正常組織中，claudin18.1隻在肺部表達，而claudin18.2隻在胃粘膜上分化的上皮細胞中表達中有限表達。現有研究表明claudin18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌等癌種中表達發生上調，當細胞發生癌變時，惡性腫瘤的發生會(hui) 導致緊密連接的破壞，使腫瘤細胞表麵的Claudin18.2表位暴露出來，成為(wei) 特定的藥物靶點，使得該靶點已成為(wei) 抗腫瘤藥物分子靶點研究熱點。靶向claudin18.2的抗體(ti) 可以結合在腫瘤細胞表麵，激活ADCC（antibody-dependent cytotoxicity，ADCC）和CDC（complement dependent cytotoxicity，CDC）效應，同時可以誘導細胞凋亡。

Claudin18.1和Claudin18.2由261個(ge) 氨基酸組成，有四個(ge) 跨膜結構域和兩(liang) 個(ge) 胞外環（ECL1，ECL2）組成。Claudin18.1和Claudin18.2僅(jin) 在ECL1區域存在7個(ge) 氨基酸殘基差異，使該區域成為(wei) 抗體(ti) 藥物設計的理想靶點區域。

Claudin18.2在腫瘤細胞中高表達作用機理目前尚不非常清楚，Claudin18.2的異常表達可能導致上皮細胞和內(nei) 皮細胞的結構損傷(shang) 和功能受損，在腫瘤的侵襲和轉移中發揮作用。此外已有研究表明，癌細胞和正常細胞中Claudin18.2表達水平的顯著變化，可能是由於(yu) Claudin18.2啟動子區域的CREB結合位點在正常組織中被高度CpG甲基化，CpG甲基化水平在腫瘤發生發展過程中被降低，導致CREB激活和Claudin18.2異常轉錄。

靶向Claudin 18.2藥物現狀

Claudin18.2作為(wei) 細胞膜表麵蛋白，胞外區是開發治療性單克隆抗體(ti) 的理想靶點，但由於(yu) Claudin18.1與(yu) Claudin18.2在細胞外結構域ECL1上僅(jin) 有7個(ge) 氨基酸殘基的差異，設計特異性識別Claudin18.2而不識別Claudin18.1的抗體(ti) 已成為(wei) 該靶點單克隆抗體(ti) 開發的一個(ge) 挑戰。

目前，全球針對Claudin18.2的產(chan) 品類型包括單克隆抗體(ti) 、雙特異性抗體(ti) 、CAR-T和抗體(ti) 偶聯ADC藥物，開發中的單克隆抗體(ti) 數量最多，其中進展最快的是安斯泰來公司開發的IMAB362（Zolbetuximab，claudiximab）。IMAB362是一種人鼠嵌合型抗體(ti) ，能特異性識別claudin18.2蛋白而不與(yu) 任何其他claudin家族成員結合。全球在研的靶向Claudin18.2藥物共有30餘(yu) 款，其中僅(jin) 有安斯泰來、科濟生物、奧賽康的藥物進入了臨(lin) 床II/III期試驗，其餘(yu) Claudin 18.2藥物均處於(yu) 臨(lin) 床一期或更早期研發階段。

靶向claudin18.2藥物細胞篩選模型

針對靶向claudin18.2藥物開發和靶點研究的需求，科佰生物開發了claudin18.2係列藥篩星空体育官方网站首页。

部分產(chan) 品數據

Claudin18.2/AGS CBP74131

Claudin18.2/ KATOIII CBP74132

laudin18.2/HGC27 CBP74133