3年回顧，賀教授敲錯了基因？CXCR4 or CCR5

2018年11月基因編輯的人類嬰兒(er) 露露和娜娜“健康"誕生，是世界免疫艾滋病基因編輯嬰兒(er) ，賀教授通過敲除CCR5這個(ge) 基因，阻斷HIV與(yu) T細胞表麵CCR5膜蛋白的結合，從(cong) 而阻斷病毒的入侵。

此事一出，全球嘩然，不僅(jin) 在倫(lun) 理道德、法律法規上*不合規不合法，甚至在科學研究層麵都值得商榷，主要表現為(wei) 一是CCR5的生理功能還不是很明確，CCR5Δ32是否存在弊大於(yu) 利的情況；二是Crisper做基因敲除時，造成的脫靶效應不可控；三是在HIV病係中，中國目前流行很大比例是CXCR4嗜性，而不是CCR5。今天我們(men) 聊下CXCR4和CCR5基因。

CXCR4和CCR5都屬於(yu) 趨化因子受體(ti) 家族，是一類7次跨膜的蛋白，屬於(yu) GPCR大類。趨化因子受體(ti) 家族根據N端的兩(liang) 個(ge) 保守半胱氨酸殘基的位置可以分為(wei) CC、CXC、CX3C和C趨化因子四個(ge) 亞(ya) 家族，其中CXCR4屬於(yu) CXC家族，CCR5屬於(yu) CC家族。

Fig 1.不同亞(ya) 型的HIV病毒對T細胞侵染能力

CXCR4基因及其功能

SDF-1α激活CXCR4可以觸發多種生理反應，例如趨化性、細胞存活和增殖、細胞內(nei) 鈣通量和基因轉錄，而CXCR4拮抗劑則不能。這些正常的生理反應還與(yu) 多個(ge) 病理過程共享幾個(ge) 下遊效應器，包括腫瘤細胞轉移、HIV相關(guan) 癡呆（由HIV-1 gp120誘導）以及自身免疫和炎症疾病。

Fig 2.CXCR4的信號傳(chuan) 導及其功能

CCR5基因及其功能

從(cong) 發現開始，CCR5一直是HIV-1進入靶細胞的關(guan) 鍵參與(yu) 者，並與(yu) 其趨化因子配體(ti) 一起幫助了解和解決(jue) HIV-1感染。CCR5在HIV-1 用於(yu) 細胞進入的趨化因子輔助受體(ti) 中占主導地位，而R5嗜性HIV-1毒株是感染早期最常傳(chuan) 播的毒株。CCR5基因內(nei) 的32堿基對缺失導致無法到達細胞表麵的無功能基因產(chan) 物，並且具有純合CCR5Δ32缺失的受試者可免受HIV-1 感染，這也是賀教授改造的靶標堿基。

CCR5也可能與(yu) 各種癌症的發展有關(guan) ，因為(wei) 腫瘤細胞直接分泌或誘導成纖維細胞分泌 CCL5，從(cong) 而維持CCR5陽性癌細胞的增殖。另外，CCR5可能在自身免疫性疾病中發揮作用，例如類風濕性關(guan) 節炎和多發性硬化症 (MS)。

Fig 3.CCR5的信號傳(chuan) 導及其功能

靶點模型產(chan) 品-測活與(yu) 放行

科佰生物針對GPCR靶點開發了一係列的細胞模型，其中就包括CXCR4、CCR5及趨化因子家族的其他成員,比如CXCR2、CCR1、CCR2、CCR4、CCR6、CCR7等。該細胞模型適合做針對靶點的藥物的活性檢測，適用於(yu) 藥物的QC放行等。

科佰生物相關(guan) 產(chan) 品

CXCR4/CHO CBP71358

Fig 4. CXCR4是Gi pathway的GPCR靶點，可以檢測cAMP的變化。使用10uM的forskolin刺激cAMP，檢測agonist（CXCL12）的活性。

Fig 5. 針對CXCR4的antagonist模型，采用10uM的forskolin刺激cAMP，使用CXCL12的EC90作用，檢測CXCR4抗體(ti) 的拮抗作用。

CCR5/CHO CBP71352

Fig 6. CCR5是Gi pathway的GPCR靶點，可以檢測cAMP的變化。使用10uM的forskolin刺激cAMP，檢測agonist（CCL4）的活性。