【產品推介】LAG3&PD-1/L1雙靶點細胞篩選模型

以PD-1/PD-L1為(wei) 代表的免疫檢查點抑製劑開啟了腫瘤免疫治療的新篇章，近年來取得了巨大的成功。隨著對新的免疫檢查點靶點的發現和深入研究，LAG-3被認為(wei) 是繼PD-1/L1、CTLA-4 後最有希望的腫瘤免疫治療靶點，具有巨大的潛在臨(lin) 床應用前景。

LAG-3又名CD223是一種免疫檢查點受體(ti) 蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樣樹突細胞。研究表明，通過與(yu) MHC II分子的結合，LAG3可降低T細胞的活性；與(yu) 此同時，LAG3還可增強調節性T細胞(Treg)的抑製作用。使用治療性抗體(ti) 阻斷LAG3，可解除對T細胞的抑製，增強T細胞的免疫應答反應，因此針對其開發的抗體(ti) 藥物已經成為(wei) 繼CTLA-4、PD-1/L1後第三種進入臨(lin) 床的免疫檢查點靶點抑製劑。

研發現狀

據不*統計，目前國內(nei) 外處於(yu) 不同開發階段的LAG3抑製劑多達60+，其中以BMS的Relatimab進展最快，今年9月份BMS宣布FDA已受理其上市申請，並授予其優(you) 先審評資格。另外，默沙東(dong) 的Favezelimab以及MacroGenics 的Tebotelimab 也已進入3期臨(lin) 床階段，其餘(yu) 數十款在研產(chan) 品則仍處於(yu) 早期臨(lin) 床或臨(lin) 床前階段。

研究表明在T細胞耗竭的腫瘤免疫微環境中，經常可以發現LAG-3與(yu) PD-1共表達，並且在對PD-1抗體(ti) 耐藥的腫瘤侵潤T細胞中LAG3表達顯著高於(yu) 不耐藥的腫瘤侵潤T細胞，而在小鼠模型上同時阻斷LAG3以及PD-1/L1兩(liang) 個(ge) 靶點，小鼠生存期更長，腫瘤負荷更少，因此提示人們(men) 同時抑製LAG3&PD-1/L1通路可能存在協同效應，並且可能有助於(yu) 克服PD-1/L1耐藥。因此，從(cong) 目前公布的數據和臨(lin) 床實驗方案來看，在研的LAG3抑製劑多采用和PD-1/L1聯合用藥或者直接開發針對PD1/L1及LAG3的雙抗藥物。例如BMS提交Relatimab上市申請的適應症即為(wei) 用於(yu) 和PD-1抗體(ti) Nivolumab聯合治療轉移性不可切除的黑色素瘤，而進展較快的默沙東(dong) 的Favezelimab也采取了和PD-1抗體(ti) Keytruda聯合治療的臨(lin) 床實驗方案；而MacroGenics的Tebotelimab則是一款同時直接針對PD-1&LAG3靶點開發的雙特異性抗體(ti) 。

此外，國內(nei) 一些藥企針對LAG3抑製劑的開發也多采用以上兩(liang) 種策略，如信達同時開發了LAG3單抗IBI110 和 PD-L1/LAG3雙抗IBI321，前者主要用於(yu) 與(yu) 其PD-1抗體(ti) 產(chan) 品信立迪的聯合治療方案，後者也在今年6月獨立進入了臨(lin) 床實驗階段；君實在沒有自研LAG-3抗體(ti) 藥的前提下，聯手維立誌博，開展了其PD-1產(chan) 品特瑞普利單抗聯用LAG-3單抗LBL-007的多項臨(lin) 床實驗；另外，本月早些時候，恒瑞醫藥的LAG3在研產(chan) 品SHR1802+卡瑞利珠單抗（PD-1單抗）+法米替尼聯合療法也獲批臨(lin) 床，用於(yu) 晚期實體(ti) 瘤。而在雙抗藥物方麵，除信達的IBI323，目前國內(nei) 進展快的是再鼎醫藥從(cong) MacroGenics引進的Tebotelimab，岸邁生物的 EMB-02則是國內(nei) 企業(ye) 自主研發PD-1/LAG3雙抗中進展快的一款。

科佰生物

針對LAG3&PD-1/L1免疫檢查點抑製劑的研發，科佰生物特別開發了LAG3&PD-1/L1的雙靶點細胞篩選模型，可以從(cong) 細胞水平功能性的測活評估LAG3&PD-1/L1聯合用藥或雙靶點抗體(ti) 藥物的藥效。

科佰生物相關(guan) 產(chan) 品

PDL1/MHCII APC Cell  CBP74146

PD1/LAG3 Dual Effector Reporter Cell CBP74147

Fig 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/LAG3 Dual Effector Reporter Cells (C15) With PD-L1/MHCII APC Cells.