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【靶點模型】AKT基因的藥物開發

原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2022-03-29 瀏覽次數：1467

絲(si) 氨酸/蘇氨酸激酶AKT，也稱為(wei) 蛋白激酶B(PKB)，是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)細胞內(nei) 通路的關(guan) 鍵成分，在調節細胞增殖、存活和代謝中發揮關(guan) 鍵作用。三種AKT同種型（AKT1、AKT2和AKT3）由具有高度序列同源性的不同基因編碼，並顯示出保守的蛋白質結構。在癌細胞中，AKT1參與(yu) 增殖和生長，促進腫瘤發生和抑製細胞凋亡，而AKT2調節細胞骨架動力學，有利於(yu) 侵襲和轉移，AKT3過度活化在癌症中的作用仍然存在爭(zheng) 議。

Fig 1. AKT結構：三種AKT同種型(AKT1/2/3)是具有共同結構的激酶，其由N端同源性(PH)結構域、激酶結構域和C端調節結構域(RD)組成。

在細胞內(nei) 信號傳(chuan) 導中，AKT募集主要依賴於(yu) PI3K生成磷脂酰肌醇三磷酸(PIP3)，PI3K由受體(ti) 偶聯酪氨酸激酶(RTK)、RAS相關(guan) GTP酶和異源三聚體(ti) G蛋白激活。PI3K調節亞(ya) 基(p85)與(yu) 上遊效應子通過SRC同源2(SH2)結構域之間的相互作用決(jue) 定了p110催化亞(ya) 基的釋放和激活，該亞(ya) 基轉化了磷脂酰肌醇-二磷酸(PIP2)轉化為(wei) PIP3。PIP3將其底物（包括AKT和磷酸肌醇依賴性激酶1(PDK1)）募集到質膜。在這裏，AKT經曆了雙重磷酸化，一個(ge) 在激酶結構域上（AKT1、2和3分別為(wei) T308、T309和T305），另一個(ge) 在調節結構域上（AKT1、2和3分別為(wei) S473、S474和S472)分別由mToR複合物2(mTORC2)激活，導致其*激活。一旦被激活，AKT會(hui) 磷酸化其下遊靶標，包括結節硬化複合物2(TSC2)、糖原合酶激酶3β(GSK3β)和叉頭激酶轉錄因子(FOXO)，最終促進細胞增殖、代謝和存活。

Fig 2. AKT激活信號傳(chuan) 導的分子機製

針對AKT的藥物研發

AKT對腫瘤的發生、發展、活化、抑製凋亡的作用中，主要是通過對下遊靶底物的激活和抑製作用，同時還能激活和滅活多種轉錄因子，機製非常複雜，造成針對AKT的抑製劑開發的難度加大。現今，針對AKT的抑製劑主要分為(wei) 4大類。

● 第一類由激酶結構域上ATP結合位點的競爭(zheng) 性抑製劑組成。包括專(zhuan) 門針對 AKT異構體(ti) 的藥物，包括針對AKT2的CCT128930和針對AKT1和AKT2的 BAY-1125976。Pan-AKT激酶抑製劑包括afuresertib、AZD5363、GDC-0068、GSK690693和AT7867。

● 第二類是AKT激酶結構域的變構抑製劑，其中最著名的例子是MK-2206。

● 第三類是基於(yu) 脂質的抑製劑，可阻止PI3K從(cong) PIP2生成PIP3，從(cong) 而間接抑製所有AKT同種型的激活。包括PX-866 和 perifosine。這些藥物還抑製NFkB通路和c-Jun。

● 第四類包括與(yu) AKT的PH結構域相互作用的藥物，從(cong) 而阻止AKT定位到通常被激活的細胞膜上。該類別中著名的例子包括曲西立濱和 PX-316。由於(yu) 與(yu) 激酶結構域相比，AKT的三種同工型的PH結構域的序列同一性較少，因此旨在靶向PH結構域的藥物可能是未來開發高選擇性同工型特異性抑製劑的最佳機會(hui) 。

另外AKT在腫瘤中的突變率較低，主要是在PH結構域的E17K，通過促進AKT組成型定位到質膜，導致ATK的活性增加。

Table 1. 常見AKT的抑製劑