拯救偏頭痛！CGRP及其受體拮抗劑研究進展

Background

 偏頭痛是一種複雜的神經血管疾病，每年大約有12%的人群會(hui) 不同程度受到該疾病的困擾，其疾病主要特征是劇烈的頭痛，並可能伴有對光的敏感性（畏光）、聲音敏感性（聲音恐懼）等其它症狀。三叉神經血管係統的激活目前被認為(wei) 是導致偏頭痛的主要途徑，該係統由來自三叉神經節第一或眼區的傷(shang) 害性神經、負責調節腦血流量的主要血管，以及位於(yu) 大腦痛覺敏感區域的較小血管（稱為(wei) 腦膜）組成。而三叉神經節由假性單極神經細胞組成，主要是Aδ和C-纖維，負責將來自腦膜血管的傷(shang) 害性信息傳(chuan) 遞到尾側(ce) 腦幹或高位頸髓，從(cong) 而引發頭痛。盡管偏頭痛發作的機製尚不*清楚，但普遍認為(wei) 中樞神經係統（CNS）的功能障礙會(hui) 導致炎症介質的釋放，從(cong) 而引發三叉神經的致敏和興(xing) 奮，進而促進神經源性炎症和疼痛刺激的產(chan) 生。三叉神經傷(shang) 害感受器的激活介導神經肽的釋放，如降鈣素基因相關(guan) 肽（CGRP）、P物質和神經激肽A，研究表明，這些來自於(yu) 初級感覺神經纖維的神經肽均會(hui) 參與(yu) 疼痛傳(chuan) 遞的過程。
 

CGRP參與(yu) 偏頭痛發病的作用機理

根據偏頭痛病理學的理論，三叉神經節傷(shang) 害感受神經元的激活和隨後CGRP的釋放與(yu) 偏頭痛病理發生有關(guan) 。在人體(ti) 中，CGRP以兩(liang) 種形式存在，稱為(wei) α-CGRP和β-CGRP，它們(men) 來自不同的基因，有三個(ge) 氨基酸的差異，但表現出相似的生物學功能。37個(ge) 氨基酸的神經肽α-CGRP源於(yu) 降鈣素CGRP基因的選擇性剪接，表達在三叉神經節神經元中，被認為(wei) 是導致偏頭痛的主要成分。相比之下，由與(yu) 降鈣素CGRP基因高度同源的不同基因編碼的β-CGRP主要在腸神經和垂體(ti) 中表達，其在偏頭痛中的作用尚不清楚。

CGRP廣泛分布於(yu) 中樞和外周神經係統，主要表達於(yu) C和Aδ神經纖維，將傷(shang) 害性信號傳(chuan) 遞給中樞神經係統（CNS），雖然對偏頭痛的發病機製尚不*清楚，但一些研究證據支持CGRP作為(wei) 偏頭痛病理學的關(guan) 鍵介質發揮作用。例如，檢測發現，偏頭痛發作時，腦循環和唾液中的CGRP水平均會(hui) 升高。而進一步的數據顯示，5-羥色胺1b/1D激動劑舒馬曲普坦以及其他曲普坦藥物成功治療偏頭痛，會(hui) 導致CGRP水平正常化，最後，研究證明輸入人CGRP可能會(hui) 在易感個(ge) 體(ti) 中引發偏頭痛發作，而靜脈注射CGRP受體(ti) 拮抗劑olcegepant（BIBN4096BS）可以獲得與(yu) 舒美曲普坦同等水平的中止急性偏頭痛發作的療效，這進一步證明CGRP在偏頭痛中起著關(guan) 鍵性作用。鑒於(yu) CGRP在偏頭痛中的核心作用，阻斷CGRP及其受體(ti) 的生理效應是一個(ge) 符合科學邏輯的治療策略。

藥物研發現狀

 迄今為(wei) 止，已有多個(ge) CGRP受體(ti) 拮抗劑進行了偏頭痛治療相關(guan) 的臨(lin) 床實驗，包括勃林格翰格的olcegepant, 默克的Telcagepant(MK-0974)、MK-3207以及BMS開發的Rimegepant 等，但均沒有取得成功，其失敗的主要原因是存在肝毒性的副作用。由於(yu) 之前幾個(ge) 候選藥物的肝毒副作用，默克停止了其CGRP小分子拮抗劑MK-1602（ubrogepant）的開發，並將其轉讓給Allergan，Allergan分析此前的失敗案例，認為(wei) 肝毒性與(yu) 小分子拮抗劑的結構相關(guan) ，而ubrogepant結構與(yu) 之前的失敗案例不同，因此堅持該藥物的開發，終於(yu) 在2019年成功獲批成為(wei) 第一個(ge) 用於(yu) 治療偏頭痛的CGRP小分子受體(ti) 拮抗劑。 由於(yu) 此前多數CGRP受體(ti) 的小分子拮抗劑研發受挫，多家公司開展針對CGRP及其受體(ti) 的抗體(ti) 藥物的開發。2018年Amgen的CGRP受體(ti) 抗體(ti) Aimovig獲批，成為(wei) 近50年來專(zhuan) 一治療偏頭痛的藥物，具有裏程碑意義(yi) 。之後，Teva和Lilly的CGRP抗體(ti) Ajovy和Emgality先後上市，短時間內(nei) 三個(ge) 同類產(chan) 品獲得批準（如下表所示）。

此外Alder的Eptinezumab也於(yu) 2020年獲批，成為(wei) 用於(yu) 第一個(ge) 用於(yu) 預防偏頭痛的靜脈治療藥物。

科佰生物

針對這一治療偏頭痛的重要靶點，科佰生物針對性的開發了靶點特異性的細胞活性檢測模型，可用於(yu) CGRP及其受體(ti) 的小分子及大分子藥物細胞水平的活性篩選和測定。

CALCR1/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

Fig 1. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

Fig 2. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

Fig 3. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.