細胞因子風暴和自身免疫性炎症治療新靶點GM-CSF

 Background 

細胞因子風暴（cytokine stormsyndromes, CSS）是人體(ti) 被微生物感染或CAR-T細胞輸入後，引起體(ti) 液內(nei) 多種細胞因子如IL-1、IL-6、IL-17、G-CSF、GM-CSF、MCP-1、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ等迅速大量產(chan) 生的現象，它是引起急性呼吸窘迫綜合症和多器官衰竭的重要原因。這是一種全身性失控炎症反應，常由微生物感染引起，在抵禦病原體(ti) 侵襲時，免疫細胞會(hui) 分泌大量細胞因子，細胞因子又轉而刺激免疫細胞。通常情況下，炎症反應會(hui) 得到一定調控，然而在某些情況下，這種調節機製失靈，機體(ti) 內(nei) 免疫細胞被大量活化，活化的細胞分泌更多細胞因子，產(chan) 生正向循環，發生細胞因子風暴。

Fig 1.細胞分子風暴
 

SARS-CoV-2、流感病毒等感染，均可導致細胞因子風暴，被認為(wei) 是患者死亡的重要原因之一。CAR-T細胞療法也會(hui) 釋放大量的炎症細胞因子，導致細胞因子風暴和細胞因子釋放綜合征，IL-6和GM-CSF被認為(wei) 是治療的重要靶點。

GM-CSF作用機製
 

GM-CSF（Granulocyte macrophage-colony stimulating factor)是一種分泌型細胞因子，由多種細胞表達，如粒細胞、樹突細胞、T細胞、B細胞等等。GM-CSF受體(ti) 則表達於(yu) 髓係細胞如粒細胞和巨噬細胞等，由α、β兩(liang) 條鏈組成。GM-CSF與(yu) 受體(ti) 結合形成十二聚體(ti) 複合物，激活下遊JAK-STAT、PI3K、NFκB通路。

GM-CSF功能
 

GM-CSF有廣泛的生理功能，主要促進粒細胞和巨噬細胞的生成、分化、激活、存活等，是肺泡中的一個(ge) 關(guan) 鍵穩態因子，低水平情況下，用於(yu) 肺泡巨噬細胞的發育和長期維持，GM-CSF缺失的情況下，產(chan) 生肺泡蛋白病(PAP), 同時肺部巨噬細胞功能缺陷，增加肺部感染幾率。GM-CSF在免疫應答中的作用主要是兩(liang) 類：A.將成熟的髓係細胞極化為(wei) 促炎表型；B.將祖細胞分化為(wei) 髓係細胞，擴增和動員到炎症部位。

GM-CSF與(yu) 疾病
 

GM-CSF廣泛的參與(yu) 各類炎症性疾病，尤其是細胞因子風暴相關(guan) 炎症疾病（如CAR-T導致的急性呼吸窘迫症）和自身免疫性炎症疾病，如類風濕性關(guan) 節炎(RA)和巨細胞動脈炎（GCA），因而成為(wei) 治療這些疾病的重要靶點。

 

GM-CSF靶點藥物研發現狀
 

GM-CSF靶點目前尚無藥物獲批上市，有多個(ge) 藥物處於(yu) 處於(yu) 臨(lin) 床或臨(lin) 床前研究階段，主要分為(wei) 兩(liang) 類：一類是GM-CSF抗體(ti) 藥，另一類是GM-CSFR抗體(ti) 藥。這些藥物在多種適應症取得了不錯的療效，其中關(guan) 注度較高的是天境生物的TJM2，Kiniksa的mavrilimumab，Humanigen的Lenzilumab，GSK的otilimab。
 

Fig 5. 藥物研發現狀


GM-CSF靶點藥靶細胞模型

 

針對GM-CSF靶點機製研究、藥物研發和GM-CSF蛋白測活等需求，科佰生物推出hGM-CSF Effector Reporter Cell藥靶細胞模型，部分數據展示如下：

hGM-CSF Effector Reporter Cell CBP74149

Figure 6. Dose Response of Recombinant Human GM-CSF in hGM-CSF Effector Reporter Cells (Clone 10).




Figure 7. Inhibition of hGM-CSF-induced Reporter Activity by hGM-CSF Neutralizing Antibody in hGM-CSF Effector Reporter Cells (Clone 10).


藥物靶點模型

 

報告基因細胞模型可以很好的反映分子作用機製，同時具備更小的變異性和更好的可操作性，已被中檢院及藥企廣泛應用於(yu) 抗體(ti) 藥物生物活性的檢定，對於(yu) 藥物研發、質量控製、批次放行都有重要意義(yi) 。

科佰生物公司十分重視研發創新，憑借細胞功能改造技術、高精度和靈活的基因編輯工具平台，提供包括激酶，GPCR，免疫治療，耐藥等多類疾病靶點的藥物檢測細胞模型。目前已覆蓋四百多株現貨細胞模型，同時提供高質量的Cell-base生物測活服務。

免疫治療靶點細胞模型
 

● T Cells Activation Assays (NFAT, IL2, NFkB….)

● Fc Effectors Activity Assays ( ADCC, ADCPs…)

● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Inhibitory Targets (PD-1/PD-L1&2, TIGIT/CD155, CTLA4, LAG3, LILRB4/APOE, CD112R/CD112, SIRPa/CD47, TIM-3, BTLA/HVEM, CD161/CLEC2D, TIGIT&PD-1, LAG3&PD-1, CTLA4&PD-1 Combi…)

● Immune Checkpoint Bioassays: Co-Stimulatory Targets (OX40, 4-1BB, GITR, CD27, HVEM/LIGHT, CD28…)

● Cytokines and Growth Factor Assays ( BCMA, TGFβ, EGF, CSF1R, IL2, IL15, IL4&13, IL6, IL11, IL12, IL23, IL36, IFNs,RANKL…)

● Others (TLR family members, STING，A2A family members, SARS Cov2…)