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老靶點迭代突破創新：Her2靶點細胞模型

原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2022-05-31 瀏覽次數：1556

2022年的ASCO會(hui) 議即將召開，從(cong) 已公布的部分摘要來看Her2靶點將再次成為(wei) 本次會(hui) 議焦點之一。阿斯利康/第一三共、spectrum、百濟神州、康寧傑瑞、科倫(lun) 藥業(ye) 、榮昌生物、樂(le) 普生物等各藥企采用不同的技術路線治療Her2陽性腫瘤，陸續公布的臨(lin) 床數據均有較好療效，值得重點關(guan) 注。

Fig 1. Her2 Positive Cancer

HER2簡介

Her2是一個(ge) 發現較早的致癌基因，1984年被Schechter等人發現，近40年來該靶點的作用機製、藥物和新療法不斷被發現創新，取得了巨大的進步，也是有著巨大潛力的藥物靶點。HER蛋白家族由EGFR (ERBB1/HER1)、Her2(ERBB2)、HER3 (ERBB3)和HER4 (ERBB4)四個(ge) 高度同源的蛋白成員組成，控製細胞生長、存活分化和遷移。Her2胞外域沒有已知的配體(ti) ，通過形成同源或異源二聚體(ti) 而被激活。二聚體(ti) 導致細胞質結構域中的酪氨酸激酶殘基磷酸化，從(cong) 而激活磷脂酰肌醇三磷酸激酶 (PI3K) 和絲(si) 裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 等信號通路，導致細胞周期進展、細胞分化和增殖等。因此，Her2過表達/突變與(yu) 許多上皮細胞癌症的惡性化程度關(guan) 係密切，近年來其Her2抗體(ti) 藥物以高特異性、有效性和安全性等優(you) 勢，在腫瘤治療中取得了新的突破。

Her2在臨(lin) 床上目前發現主要有兩(liang) 類致病機製：

1. Her2基因擴增導致的蛋白高表達，主要發生在約20%-25%的乳腺癌（稱Her2 陽性乳腺癌）以及部分胃癌、胃食管交界處癌、膽道癌、結直腸癌、非小細胞肺癌和膀胱癌等。

2. Her2突變，包括Her2點突變和Her插入突變，其中較重要的是Her2 exon20 插入突變，常見於(yu) 非小細胞肺癌（NSCLC），占比約為(wei) 2.27%，Her2 A775_G776insYVMA ,G776delinsVC和P780_Y781insGSP這3種插入突變最為(wei) 常見。

HER2靶點藥物現狀

目前已有多個(ge) 靶向Her2藥物上市，2021年全球銷售規模超過126億(yi) 美元。其中trastuzumab（曲妥珠單抗）和pertuzumab（帕妥珠單抗），Her2 ADC藥物如阿斯利康/第一三共的trastuzumab emtansine（恩美曲妥珠單抗）增長趨勢較為(wei) 顯著。

Table 1. 藥物研發現狀

從(cong) 在研藥物看，國外的Roche，takeda，NantCell，3SBio，Biocad，Chugai Pharmaceutical，EirGenix，Immunwork，Marker Therapeutics，Refuge Biotechnologie都有處於(yu) 臨(lin) 床研發階段的藥物；國內(nei) 的科倫(lun) 藥業(ye) 、齊魯製藥、康寧傑瑞、海正、恒瑞醫藥、複宏漢霖、百濟神州、康緣、正大天晴、樂(le) 普生物等也在該靶點進行布局。其中值得關(guan) 注的是，百濟神州的ZW25雙抗，科倫(lun) 藥業(ye) 的A166ADC藥物，康寧傑瑞的KN026雙抗，樂(le) 普生物的MRG002ADC藥物。此外，特別值得關(guan) 注Her2 exon20插入藥物新進展，武田製藥的mobocertinib是一種EGFR和Her2 exon20插入突變（雙靶點）強效小分子酪氨酸激酶抑製劑，Her2 exon 20插入突變小分子治療的空白。

Table 2. 在研藥物表

隨著技術進步和研究創新，Her2 ADC、雙抗、CAR-T等各具特色的新型藥物仍在不斷湧現。Her2靶點治療領域不斷拓展，Her2陽性乳腺癌的優(you) 勢領域外，其他適應症如胃癌，胃食管交界處癌，尿路上皮癌也陸續獲批。因此，Her2藥物研究和臨(lin) 床治療的迭代創新遠未達到瓶頸，突破和變革將繼續前行。

HER2靶點細胞模型

針對Her2靶點機製研究和新藥開發的需求，科佰生物推出一係列Her2靶點藥篩細胞模型，部分數據展示如下

CBP73110 Her2 WT/BaF3