CD47/PD-(L)1 雙靶點細胞篩選模型簡介

Background
 

PD-1免疫檢查點在腫瘤表達其配體(ti) PD-L1的陽性患者中會(hui) 減弱T細胞介導的免疫反應的能力已經廣為(wei) 人知。盡管通過阻斷PD-1或PD-L1的治療可以重新激活抗腫瘤的T細胞免疫反應，但免疫抑製在許多腫瘤中仍然普遍存在。在患有這些類型腫瘤的患者中，僅(jin) 通過PD-1/PD-L1抑製並不能獲得足夠的抗腫瘤活性。CD47是免疫球蛋白超家族中的一種細胞表麵分子，是另一種被證明在各種惡性腫瘤細胞上普遍存在過度表達的抑製性免疫檢查點靶點，被通俗地描述為(wei) “不要吃我”信號的調節器。CD47可與(yu) 多種蛋白分子結合，其中包括信號調節蛋白α（SIRPα）、信號調節蛋白γ（SIRPγ）、整合素和血小板反應素-1.5等，當CD47與(yu) 其受體(ti) SIRPα結合時（存在於(yu) 各種髓係細胞上），CD47通過阻斷對腫瘤細胞的吞噬作用和先天免疫反應的下遊激活而充當先天抑製性檢查點的角色，通過抑製先天性的免疫激活和腫瘤抗原的呈遞以及啟動T細胞反應，CD47可能使腫瘤細胞逃避先天以及適應性的免疫監測。在超過50%的人類癌症中，MYC癌基因表達失調，並且可以同步上調腫瘤細胞上的CD47和PD-L1表達，因此CD47以及PD-L1在腫瘤中的高表達往往同時存在。

另外，在臨(lin) 床前模型中，CD47過度表達也被證明是PD-1/PD-L1治療的耐藥機製之一。多個(ge) 臨(lin) 床前的研究表明，同時阻斷CD47和PD-L1可以顯著提高腫瘤免疫治療的效果，采用抗體(ti) 聯合或者設計CD47&PD-L1雙抗在小鼠模型上對腫瘤生長的抑製明顯優(you) 於(yu) 單個(ge) 靶點抗體(ti) 。因此，開發同時阻斷CD47以及PD-1/PD-L1的治療方案，已經成為(wei) 諸多藥企研發的一個(ge) 熱點方向。


藥物研發現狀
 

已有多個(ge) CD47的候選藥物與(yu) PD-1/PD-L1抑製劑的聯用方案處於(yu) 臨(lin) 床階段 （如下表所示）：

更進一步的是，隨著近年來雙抗技術的發展，眾(zhong) 多研發者也紛紛設計開發CD47&PD-(L)1的雙特異抗體(ti) ，希望通過降低單個(ge) 靶點的親(qin) 和力來降低副作用的同時提高協同富集效應，特異性作用於(yu) 腫瘤微環境來增強藥效。以輝瑞的PF-07257876為(wei) 例，其抗體(ti) 設計成為(wei) 對CD47有較低的親(qin) 合力而對PD-L1有高親(qin) 合力，一方麵減少抗體(ti) 對表達CD47細胞的正常紅細胞的結合，另一方麵對PD-L1的高結合使其選擇性地結合於(yu) 腫瘤微環境中表達PD-L1的細胞，也進一步減少了對紅細胞的結合。目前國內(nei) 外也已有多個(ge) CD47/PD-(L)1雙抗進入臨(lin) 床階段 （見下表）

CD47/PD-(L)1雙靶點細胞篩選模型

針對CD47/PD-(L)1抗體(ti) 藥物的研發，科佰生物特別開發了CD47/PD-(L)1雙靶點細胞篩選模型，可從(cong) 細胞水平功能性的測活及評估CD47/PD-(L)1聯合用藥以及雙特性抗體(ti) 的藥效，產(chan) 品信息及相關(guan) 數據如下：

SIRPɑ/PD-1 Dual Effector Reporter Cell CBP74154

CD47/PD-L1 Dual Target Cell CBP74155

Figure 1. Dose response of Blocking Antibodies in SIRPα/PD-1 Dual Effector Reporter Cells (C18) With CD47/PD-L1 Dual Target Cells.