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腫瘤免疫新型靶點——趨化因子受體

原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2022-08-01 瀏覽次數：3257

靶點，如PD-1，Tim-3、LAG-3等。但隨著同質化競爭(zheng) 嚴(yan) 重和研究的深入，國內(nei) 外的醫藥工業(ye) 界逐步把目光轉向固有免疫和免疫係統的更多方麵，探索更複雜的免疫調控機理，開發更豐(feng) 富的療法。其中一類靶點---趨化因子受體(ti) 非常值得關(guan) 注，這類靶點涉及免疫係統的多個(ge) 方麵，在腫瘤免疫中的作用和機理有別於(yu) 免疫檢查點，已經取得很大的進展，有著廣闊前景。

趨化因子受體(ti) 家族簡介

趨化因子是一類由細胞分泌的信號蛋白，誘導臨(lin) 近反應細胞定向趨化的能力，命名為(wei) 趨化細胞因子。在炎症、淋巴器官發育、細胞運輸、淋巴組織內(nei) 的濾泡形式、血管生成和傷(shang) 口愈合中起重要作用。目前已發現有50多種趨化因子，趨化因子受體(ti) 是一類GPCR蛋白，表達於(yu) 免疫細胞、內(nei) 皮細胞等細胞膜上，是介導趨化因子去行使功能的受體(ti) 。根據其天然配體(ti) 中的二硫鍵的位置，趨化因子主要分為(wei) CC、CXC、CX3C、XC，趨化因子受體(ti) 也相應分為(wei) CCR、CXCR、CX3CR、XCR這幾種類型，主要包括以下蛋白：CCR1-10，CXCR1-7，CX3CR1和XCR1。

趨化因子受體(ti) 在體(ti) 內(nei) 的表達分布廣泛，涉及免疫係統、神經係統等多種器官和組織，其中以在免疫係統的分布研究最為(wei) 深入。不同受體(ti) 在不同免疫細胞上的表達有明顯的差異，受體(ti) 與(yu) 配體(ti) 的對應關(guan) 係也是相互交叉，整個(ge) 調控網絡非常複雜。

趨化因子受體(ti) 與(yu) 其天然配體(ti) 的相互作用參與(yu) 各類免疫細胞的體(ti) 內(nei) 遷移，從(cong) 而影響細胞的發育和功能，包括細胞分化、抗感染、炎症、腫瘤等。

趨化因子受體(ti) 與(yu) 腫瘤的關(guan) 係

不同的趨化因子受體(ti) 在腫瘤中的作用各不相同，這種差異體(ti) 現在免疫細胞類型和腫瘤類型方麵，可歸類為(wei) 幾個(ge) 方麵：

1. 趨化因子受體(ti) 參與(yu) 殺傷(shang) 性免疫細胞的遷移，如CXCR3在CXCL9等趨化因子的刺激下活化，參與(yu) CD8+ T向卵巢癌、直腸癌等癌症病灶部位的遷移，而CD8+ T向腫瘤組織的浸潤與(yu) 患者的存活情況高度相關(guan) 。

2. 趨化因子受體(ti) 參與(yu) 抑製性免疫細胞的遷移，如CXCR1/2在CXCL8等趨化因子的作用下參與(yu) MDSC向胰腺癌部位的遷移，MDSC對於(yu) 免疫抑製性的腫瘤微環境非常重要。

3. 趨化因子受體(ti) 在腫瘤細胞表麵表達，如CCR5在乳腺癌表麵高表達、CXCR4在超過70%的癌細胞表麵高表達等，這些受體(ti) 直接參與(yu) 外界信號對癌細胞增殖、血管新生、遷移等狀態的調控。

4. 趨化因子受體(ti) 與(yu) 趨化因子參的相互作用會(hui) 誘導淋巴細胞的遷移和血管生成，如靶向抑製CXCR2可抑製CXCR2促進的血管生成，改善腫瘤微環境，促進T細胞的浸潤。

5. 趨化因子受體(ti) 可以促進腫瘤轉移，如CXCR4在部分腫瘤細胞高表達，通過增加CXCR4使腫瘤向高表達CXCL12的淋巴細胞或組織轉移。

Fig 3. 趨化因子受體(ti) 參與(yu) 免疫細胞與(yu) 腫瘤細胞的相互作用

趨化因子受體(ti) 靶點藥物開發現狀

從(cong) 目前已進入臨(lin) 床的趨化因子受體(ti) 藥物看，靶點集中在CCR2、CCR4、CCR5、CCR8、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4等少數靶點上，這些靶點的機製研究相對清楚，藥物作用機理和效果較為(wei) 明確。迄今為(wei) 止，針對該受體(ti) 家族的3個(ge) 藥物已進入市場：治療淋巴瘤的抗體(ti) 藥物Mogamulizumab，治療HIV的CCR5拮抗劑maraviroc和用於(yu) 血液惡性腫瘤的CXCR4拮抗劑plerixafor。

靶向CCR4的mogamulizumab是第一個(ge) 獲批的靶向GPCR蛋白的抗體(ti) 藥物，於(yu) 2012年在日本獲批，用於(yu) 複發或難治型CCR4陽性的成人T細胞白血病/淋巴瘤的治療；2018年，FDA批準其用於(yu) 蕈樣真菌病或Sézary綜合征（屬於(yu) CCR4陽性的皮膚T細胞淋巴瘤）的治療。

CXCR4在腫瘤免疫中的機製比較複雜，靶向CXCR4的藥物中，進展最快的是Balixafortide和BL-8040，都是環肽類藥物，已經在III期臨(lin) 床。Balixafortide目前正在開展III期臨(lin) 床試驗性的HER2-乳腺癌的治療。BL-8040目前處於(yu) III期臨(lin) 床階段，已被證明能以多種作用模式影響“冷"腫瘤，包括免疫細胞遷移、免疫效應T細胞對腫瘤的浸潤、減少腫瘤微環境中免疫抑製細胞（如MDSCs），使“冷"腫瘤（如胰腺癌）變“熱"（使它們(men) 對免疫檢查點抑製劑和化療敏感）。

CXCR1/2在中性粒細胞、MDSC等細胞表麵高表達，在CXCL8等趨化因子的趨化作用下向腫瘤組織遷移和浸潤。臨(lin) 床試驗方麵，默沙東(dong) 的Navarixin相對厲害，有1項II期臨(lin) 床試驗正在開展，包括與(yu) 默沙東(dong) 自己的pembrolizumab聯用，在多種晚期實體(ti) 瘤中嚐試。阿斯利康的AZD5069和Syntrix Biosesystems的SX-682處在較早階段，都嚐試與(yu) 其他類型的藥物聯用。

從(cong) 靶點機理來看，趨化因子受體(ti) 屬於(yu) 免疫檢查的之外的另一類與(yu) 癌症密切相關(guan) 的免疫係統蛋白，有極大的空間用於(yu) 治療方案的探索，這無疑為(wei) 極度擁擠的免疫檢查點抑製劑的賽道提供了尋找出路的可能，腫瘤的臨(lin) 床治療也有望獲得更多的手段。

趨化因子受體(ti) 靶點藥篩細胞模型

針對趨化因子受體(ti) 靶點機製研究和新藥開發的需求，科佰生物推出一係列趨化因子受體(ti) 靶點藥篩細胞模型，部分數據展示如下。

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