OX40&PD-1/L1雙免疫檢查點細胞篩選模型

盡管基於(yu) 免疫檢查點的免疫療法在一些惡性腫瘤的臨(lin) 床治療中取得了很大的成功，但仍有大多數患者對這些療法不能產(chan) 生反應或者在初始階段產(chan) 生一定反應後很快產(chan) 生耐藥。以程序性死亡-1（PD-1）和程序性死亡配體(ti) -1（PD-L1）為(wei) 靶點的檢查點抑製劑雖然被證明一定程度上可恢複抗原特異性T細胞的功能，增強抗腫瘤免疫反應，但在眾(zhong) 多的臨(lin) 床案例中仍被驗明其療效有限。在體(ti) 內(nei) ，抗原特異性T細胞會(hui) 受到共抑製信號和共刺激信號的共同調節；因此，理論上阻斷共抑製通路並提供共刺激信號以增強T細胞功能可能會(hui) 增強抗腫瘤免疫反應。

OX40簡介

OX40（又稱為(wei) CD134）是一種在激活的人類T細胞上瞬時表達的共刺激分子，在T細胞激活、擴增、分化、生成和維持記憶性T細胞中發揮作用。它屬於(yu) TNF受體(ti) （TNFR）超家族，該分子及其配體(ti) 複合體(ti) （OX40L）的晶體(ti) 結構是由一個(ge) 三聚體(ti) OX40L分子和三個(ge) OX40單體(ti) 組成的三聚體(ti) 構型，同屬TNFR超家族（TNFRSF）的成員都需要形成類似這樣的高階多聚結構才能實現足夠的下遊信號激活。在臨(lin) 床上，由於(yu) 缺乏足夠強度的激活，激動劑抗體(ti) 單一療法通常表現出相對微弱的療效，因此OX40激動劑抗體(ti) 作為(wei) 單一療法顯示出的療效非常有限，但在一些臨(lin) 床前模型中，與(yu) 單獨的檢查點阻斷抗體(ti) 相比，抗OX40+抗PD-1/L1以及抗CTLA-4的抗體(ti) 聯合治療顯示出了更好的抗腫瘤效果。因此，OX40激動劑抗體(ti) 與(yu) 針對抑製性受體(ti) 如抗PD-1/L1的免疫療法結合使用是一種很有前途的治療策略。

研發現狀

目前一些激動型抗OX40抗體(ti) 與(yu) 其他免疫療法聯合用於(yu) 惡性腫瘤患者，正處於(yu) 臨(lin) 床試驗中。然而聯合治療不是簡單的1+1，由Earle A. Chiles研究所和Georgia癌症中心獨立發表的兩(liang) 項研究都表明：簡單地OX40抗體(ti) 和PD-1抑製劑聯用反而降低了OX40抗體(ti) 的作用，並導致了小鼠的腫瘤治療效果不佳。根據生物學原理和臨(lin) 床前的一些數據，在聯合治療時，OX40靶向藥物應采用序貫治療，然後再施以PD-1或PD-L1抑製劑。在聯合治療中，組合方法、用藥比例、給藥時機和順序等因素都是至關(guan) 重要的，也需要研究者更好的理解免疫治療的耐藥機製以及免疫動力學，所以針對OX40與(yu) PD-1/L1這類抑製性免疫檢查點聯合用藥的臨(lin) 床設計是比較複雜的，也非常具有挑戰性。

隨著近年來雙特異抗體(ti) 技術的飛速發展，這項技術也被應用於(yu) 同時針對OX40及PD-1/L1的雙抗藥物的開發，與(yu) PD-L1+OX40的抗體(ti) 組合相比，設計PD-L1/OX40雙特異性抗體(ti) 既可以從(cong) 理論上誘導高階OX40聚集並以PD-L1依賴的方式實現足夠的OX40激活，從(cong) 而增強抗腫瘤效果，也降低了實際操作中，臨(lin) 床設計的複雜性。從(cong) 功能上，PD-L1/OX40雙特異性抗體(ti) 發揮兩(liang) 方麵的作用：1）它將通過抑製PD-L1恢複抗原特異性T細胞抗腫瘤作用，並通過激活OX40進一步增強T細胞介導的抗腫瘤反應；2）與(yu) 抗OX40單藥療法相比，雙抗由於(yu) 其PD-L1依賴性OX40激活可能降低全身毒性並改善安全性。目前一眾(zhong) 藥企都已經布局PD-L1/OX40雙抗藥物的開發，今年2月康寧傑瑞PD-L1/OX40雙抗KN052的新藥臨(lin) 床試驗申請（IND）獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，在中國開展Ⅰ期臨(lin) 床研究，並於(yu) 6月宣布完成患者給藥，這是個(ge) 進入人體(ti) 臨(lin) 床研究階段的PD-L1/OX40雙抗；同樣是在今年3月，岸邁生物靶向PD-L1/OX40雙抗EMB-09在澳大利亞(ya) 獲批開展臨(lin) 床研究；此外信達生物的PD-L1/OX40 雙抗IBI327也處於(yu) 臨(lin) 床前階段，並早在2020年AACR上就披露了其臨(lin) 床前研究數據。

科佰生物

針對PD-1/L1&OX40抗體(ti) 藥物尤其是雙特異抗體(ti) 藥物的研發，科佰生物特別開發了PD-1/L1&OX40雙靶點細胞篩選模型，可從(cong) 細胞水平功能性的測活及評估PD-1/L1&OX40聯合用藥以及雙特異性抗體(ti) 的藥效，產(chan) 品信息及相關(guan) 數據如下：

PD-1/OX40 Dual Effector Reporter Cell CBP74163

PD-L1 aAPC Cell CBP74164

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/OX40 Dual Effector Reporter Cells (C22) With PD-L1 aAPC Cells.