PD-1/L1 &4-1BB雙靶點細胞篩選模型

近年來，通過針對以PD-1/PD-L1通路為(wei) 代表的免疫檢查點抑製劑調節T細胞功能的免疫療法，使癌症治療取得了革命性的突破。但仍有相當比例的癌症患者對免疫檢查點抑製劑沒有響應，而許多最初獲得響應的患者最終也會(hui) 因為(wei) 各種機製對免疫檢查點抑製劑產(chan) 生耐藥，這些現狀突顯了開發具有更好更廣泛療效的新型免疫檢查點治療策略的需求。盡管免疫檢查點抑製劑治療在理論上可以增強T細胞反應，但由此引發的抗腫瘤的效應並不總是發生或足夠，而靶向共刺激受體(ti) （如4-1BB、GITR和OX-40等）似乎是克服現有免疫療法無響應並進一步增強耗盡的腫瘤特異性T細胞功能，從(cong) 而引發顯著的抗腫瘤反應的一種有希望的治療策略。

研發現狀

目前，基於(yu) 上述策略開發的一些靶向共刺激受體(ti) 的藥物正處於(yu) 臨(lin) 床研究階段，其中，受體(ti) 4-1BB（CD137或TNFRSF9）是一個(ge) 廣泛獲得關(guan) 注的靶點。4-1BB激動劑抗體(ti) 在各種臨(lin) 床前模型以及人CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中顯示出強大的抗腫瘤效果。Urelumab是第一個(ge) 被開發的4-1BB激動劑抗體(ti) ，它能誘導4-1BB介導的信號傳(chuan) 導的有效激活，但由於(yu) 兩(liang) 例嚴(yan) 重的肝毒性導致患者死亡，其臨(lin) 床開發一度被迫停滯。這種肝毒性可能是由肝髓細胞上4-1BB信號的激活和隨後白細胞介素27的產(chan) 生引起的，進一步的研究表明，Urelumab劑量是影響肝毒性發展的最關(guan) 鍵因素，然而，為(wei) 避免肝毒性而使用相對較低劑量的Urelumab單抗是否能引發足夠的抗腫瘤反應也存在疑問。Utolimumab則是另一種進入臨(lin) 床的4-1BB激動劑抗體(ti) ，雖然其表現出輕微的肝毒性，但在一期臨(lin) 床試驗中卻顯示療效不佳。因此，開發具有最小肝毒性兼具足夠抗腫瘤效力的4-1BB激動性抗體(ti) 成為(wei) 該靶點藥物開發的迫切需求。

在開發有效的免疫檢查點療法（包括免疫檢查點抑製劑、激動性抗體(ti) 和聯合療法等）中，一些新的技術被不斷運用於(yu) 抗體(ti) 優(you) 化，其中雙特異性抗體(ti) （BsAb）通過設計兩(liang) 個(ge) 抗原結合位點的物理連接來實現同時作用於(yu) 兩(liang) 個(ge) 不同靶點的策略已經被廣泛應用。考慮到共刺激受體(ti) 和配體(ti) 複合物必須在結構上聚簇以傳(chuan) 遞強的共刺激信號，雙抗可用於(yu) 誘導靶點（如共刺激受體(ti) ）的超簇，同時又避免了FcγR介導的聚簇，並通過設計兩(liang) 種不同分子的交聯來限製脫靶效應，其中一種分子靶向特定的位置或細胞類型，因此，與(yu) 聯合治療相比，雙抗技術在針對共刺激靶點的激動劑抗體(ti) 開發上，在特異性和療效方麵具有優(you) 勢。

由於(yu) 4-1BB在高度耗竭的PD-1高表達CD8+TIL上顯著表達，並且在PD-1阻斷後進一步上調，而4-1BB信號傳(chuan) 導則會(hui) 誘導CD8+TIL的克隆擴增，CD8+TIL表現出腫瘤反應性而無終末分化，因此4-1BB和PD-L1可能是誘導T細胞抗腫瘤反應機製上的一對好搭檔。針對這兩(liang) 者開發雙特異性抗體(ti) 是一種有前景的開發策略，引得國內(nei) 外玩家紛紛參與(yu) ，目前已有十餘(yu) 款針對PD-L1/4-1BB的雙抗藥物處於(yu) 不同的研發介段，下表列舉(ju) 了部分已進入臨(lin) 床的雙抗藥物:

科佰生物

針對PD-1/L1&4-1BB抗體(ti) 藥物尤其是雙特異抗體(ti) 藥物的研發，科佰生物特別開發了PD-1/L1&4-1BB雙靶點細胞篩選模型，可從(cong) 細胞水平功能性的測活及評估PD-1/L1&4-1BB聯合用藥以及雙特性抗體(ti) 的藥效，產(chan) 品信息及相關(guan) 數據如下：

PD1/41BB Dual Effector Reporter Cell CBP74172

PD-L1 aAPC Cell CBP74164

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/41BB Dual Effector Reporter Cells (C64) With PD-L1 aAPC Cells.