PIM-1激酶抑製劑細胞篩選模型

Background

莫洛尼小鼠白血病病毒前病毒整合激酶（provirus integration in Maloney murine leukemiavirus，PIM）是一種高度活化的絲(si) 氨酸/蘇氨酸激酶，包含3個(ge) 具有較高同源性的亞(ya) 家族成員（PIM-1、PIM-2、PIM-3）。它們(men) 在組織分布上具有明顯差異：PIM-1在多種白血病細胞和前列腺癌細胞中高表達；PIM-2則常見於(yu) 腦細胞和淋巴細胞中；PIM-3主要分布在腎髒及乳腺中。其中PIM-1在調控細胞凋亡，分化，增殖以及腫瘤形成等方麵發揮了非常重要的作用，被認為(wei) 是潛在的腫瘤治療靶點。

PIM-1激酶介紹

PIM-1激酶能磷酸化眾(zhong) 多的在細胞凋亡、細胞周期調控中起重要作用的蛋白，包括c-Myc，BAD，Socs1，Cdc25A，HP1，PAP-1，p21cip1/waf1，PTP-U2S，NFATc1等，還能推進細胞周期G2/M的進程，促進細胞的增殖分化 。PIM-1 還可通過與(yu) Socs1和Socs3抑製因子聯合作用發揮其潛在的STAT5轉錄抑製作用。PIM-1能夠與(yu) NFATc1轉錄因子結合並使其絲(si) 氨酸片段磷酸化，促進IL-2的生成，啟動IL-2依賴的淋巴細胞的增殖和成熟。

 PIM-1激酶在腫瘤細胞的增殖、分化、轉移等方麵發揮著非常重要的作用。高度表達的PIM-1激酶通過對其下遊不同底物蛋白的磷酸化作用引起相應的生物學效應，包括加快細胞周期進程，促進轉錄和翻譯以及抑製細胞凋亡等。

（1）PIM-1激酶與(yu) c-Myc 能夠協同促進前列腺癌的發生發展，經PIM-1磷酸化後c-Myc 的轉錄活性明顯增強。

（2）促凋亡蛋白Bad 能夠誘導腫瘤細胞發生凋亡，Bad 蛋白被PIM-1磷酸後，會(hui) 形成無活性的穩定結合物，並進一步活化Bcl-2 蛋白發揮抗凋亡作用。

（3）PIM-1激酶通過磷酸化細胞周期抑製因子p21、p27以及磷脂酶Cdc25A/C 來調控細胞周期進程。p21 和p27 具有抑製細胞周期蛋白依賴激酶CDK的活性功能，並可以阻止損傷(shang) DNA的複製。PIM-1激酶的磷酸化作用將會(hui) 使其處於(yu) 失活狀態，無法有效地控製腫瘤細胞由G1期到S期的轉變。

（4）PIM-1激酶還能夠通過磷酸化作用活化MDR1、BCRP 以及ABCG2，使腫瘤細胞對藥物產(chan) 生耐藥性。

PIM-1激酶抑製劑開發現狀

PIM-1激酶作為(wei) 一種具有結構的絲(si) 氨酸/蘇氨酸激酶，引起各大藥物研發機構的高度關(guan) 注。不同結構類型的PIM-1激酶抑製劑，包括吲哚哢唑類、咪唑並噠嗪類、吡啶酮類等。根據它們(men) 在PIM-1蛋白中的結合方式可以分為(wei) 兩(liang) 類：（1）能夠直接與(yu) 鉸鏈區E121殘基結合的ATP模擬物；（2）與(yu) ATP活性口袋遠離鉸鏈區位點結合的非ATP模擬物，它們(men) 均屬於(yu) ATP競爭(zheng) 性抑製劑。目前大多數藥物處於(yu) 臨(lin) 床一期或臨(lin) 床前研究階段，尚無藥物上市。

PIM-1激酶抑製劑藥篩細胞模型

針對PIM-1激酶抑靶點機製研究和新藥開發的需求，科佰生物推出PIM-1激酶抑製劑藥篩細胞模型，部分數據展示如下。

Figure 5. CTG Proliferation Assay of BaF3 PIM-1 C1.