LILRB家族細胞篩選模型

在腫瘤微環境（TME）中，各種細胞類型之間會(hui) 發生複雜的相互作用，包括有腫瘤細胞、免疫細胞、成纖維細胞、間充質幹細胞、內(nei) 皮細胞、周細胞、脂肪細胞和神經元細胞等。其中以PD-L1/PD-1相互作用為(wei) 代表的分子機製是腫瘤細胞和T細胞之間發生相互作用的一個(ge) 重要發現，對其分子機製的理解導致了免疫檢查點生物學以及腫瘤免疫治療的一場革命性的突破。盡管如此，基於(yu) PD-1的免疫檢查點阻斷療法僅(jin) 對一小部分癌症患者有效，這表明存在其他免疫逃避機製，而T細胞隻占TME中免疫細胞的一小部分。TME中豐(feng) 富的免疫細胞類型是髓係細胞，在癌症患者中，係統和局部信號將許多髓細胞轉化為(wei) 免疫抑製細胞，包括髓源性抑製細胞（MDSC）、腫瘤相關(guan) 巨噬細胞（TAM）和耐受性樹突狀細胞等。這些免疫抑製性髓係細胞抑製包括T細胞和自然殺傷(shang) （NK）等細胞的抗腫瘤免疫活性，並支持腫瘤細胞生長、血管生成和轉移。對TME中髓係細胞、T細胞和腫瘤細胞之間相互作用的更深入的了解將促進新的腫瘤免疫治療藥物和方法的開發。

LILRB介紹

白細胞Ig樣受體(ti) B亞(ya) 家族（LILRB）蛋白和相關(guan) 受體(ti) LAIR1是I型免疫抑製受體(ti) ，是靈長類動物特異性表達的，通常隻在造血細胞上表達，它具有結合配體(ti) 的細胞外Ig樣結構域，可募集磷酸酶SHP1、SHP2或SHIP的細胞內(nei) 免疫受體(ti) 酪氨酸抑製基序（ITIM）。近年來的研究表明這些受體(ti) 可能具有連接TME中多種細胞類型的功能，並為(wei) 抗癌免疫治療提供新的機會(hui) 。

雖然不同的LILRBs以及LAIR1具有相同的結構域，但每個(ge) 特定的LILRB和LAIRl可以由不同的細胞類型表達，在腫瘤免疫學中發揮相應的不同功能。雖然，比較廣譜性表達的LILRB1會(hui) 抑製NK細胞和T細胞的活性以及巨噬細胞的吞噬作用，但LILRB1不一定是這些細胞中的主要抑製性受體(ti) ，而LILRB1阻斷劑與(yu) 其他抗癌治療結合，卻似乎可以協同促進免疫細胞的功能。LILRB2則主要由髓係細胞表達，並作為(wei) MDSCs和TAMs的主要抑製性受體(ti) ；LILRB3也是由髓係細胞表達，並有助於(yu) TME的免疫抑製活性；有證據表明，單核細胞表達的LILRB4支持免疫抑製性骨髓細胞的抗原呈遞和其他活性，同時LILRB4似乎也是治療單核細胞白血病和某些B細胞惡性腫瘤的有吸引力的靶點，這主要是由於(yu) 其在這些類型的腫瘤上特異性表達。LILRB家族中研究最少的成員是LILRB5，其在腫瘤免疫學中的作用尚不明確。而LAIR1則在大多數造血譜係細胞上表達，並抑製TME中幾種免疫細胞類型的活性，介導信號傳(chuan) 導以調節某些髓性白血病和淋巴細胞白血病的發展。

研發現狀

LILRBs以及LAIR1通常可以被多種配體(ti) 激活（如下表所示），LILRBs和LAIR1的配體(ti) 可以由TME中不同類型的細胞表達，並且可能導致這些細胞之間不同的相互作用和功能。例如，髓係細胞上的LILRB2可能被癌症細胞表達的MHC-I、抗原提呈細胞表達的SEMA4A、單核細胞表達的CD1d、神經元表達的髓磷脂抑製劑和β-澱粉樣蛋白激活。另外，在某些類型的癌症中，由表達LILRB2的髓係細胞產(chan) 生的可溶性配體(ti) ，如Angptl2，通過LILRB2啟動自分泌信號；這些可溶性配體(ti) 可以支持維持TME中免疫抑製性骨髓細胞活性的LILRB2的基本激活。而在TME的單核細胞上表達的LILRB4則可能被巨噬細胞表達的ApoE和纖連蛋白通過反式或順式相互作用激活。這些複雜的配體(ti) /受體(ti) 相互作用表明，LILRB/LAIR1家族成員介導調控的免疫功能是多維度的。

目前基於(yu) LILRBs和LAIR1介導的信號傳(chuan) 導的多種形式的藥物或治療方案已經在開發中，包括單克隆抗體(ti) 和衍生物、重組蛋白和細胞治療等（如下表所示）。多個(ge) 針對LILRB1、LILRB2、LILRB4和LAIR1的拮抗劑抗體(ti) 已經處於(yu) 多種腫瘤治療的臨(lin) 床試驗階段；此外，某些抑製性受體(ti) 的重組細胞外結構域可能也具有治療潛力，一個(ge) 例子就是基於(yu) LAIR2的重組蛋白，它可以與(yu) LAIR1競爭(zheng) 膠原結合，從(cong) 而解除其免疫抑製作用。無論是針對實體(ti) 癌症或血液惡性腫瘤的TME，抗LILRB或抗LAIR1抗體(ti) 的拮抗特性都已經被證明是可行的，因為(wei) 這些抗體(ti) 被證明可以通過阻斷受體(ti) 與(yu) 配體(ti) 的相互作用而激活抗腫瘤免疫反應，而考慮到腫瘤細胞、T細胞和髓係細胞之間的相互作用，靶向以上多種細胞類型的聯合療法，如聯合使用抗LILRB和T細胞檢查點抑製劑，可能是一種獲得長期抗腫瘤療效的腫瘤免疫治療策略。