肥胖與腫瘤治療新星靶點——GDF15-GFRAL

生長分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）一種內(nei) 分泌激素，是TGFβ超家族成員，在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等疾病的發病和機製中扮演重要角色，近期成為(wei) 各藥企關(guan) 注重要靶點。GDF15是一種25 kDa二聚體(ti) 形式的分泌蛋白，由兩(liang) 個(ge) 含112個(ge) 氨基酸的多肽鏈組成，單鏈間通過二硫鍵連接。

一是ISR誘導的GDF15過表達。

二是線粒體(ti) 應激和UPR激活GDF15過表達。

三是AMPK激活增加GDF15的表達。

四是甲雙胍可通過PERK-ATF4-CHOP或涉及線粒體(ti) 功能的機製促進GDF15的表達。

肥胖相關(guan) 疾病

GFRAL主要存在於(yu) 後腦-腦幹的後腸和固有核區域內(nei) 的神經元中，GDF15的升高可導致腦幹AP和NTS區域的GDF15-GFRAL-RET信號激活，投射到PBN和ARC下丘腦核，調節迷走交感神經係統活動，推遲胃排空。生理水平的GDF15還影響食物的偏好，限製高脂肪飲食的攝入。因此，GDF15成為(wei) 治療肥胖的重要靶點。

癌症及相關(guan) 惡病質

癌症相關(guan) 惡病質是指癌症患者在患病過程中不可控製的體(ti) 重減輕，其症狀包括厭食，肌肉量和脂肪組織減少引起的體(ti) 重減輕。在臨(lin) 床中，50%~80%的癌症患者中會(hui) 出現稱為(wei) 惡病質的並發症，嚴(yan) 重影響患者的生活質量以及臨(lin) 床結局。GDF15的升高與(yu) 癌症相關(guan) 惡病質以及癌症的生存期縮短高度相關(guan) 。

GDF15也被認為(wei) 是抗腫瘤T細胞活性的負調節因子，與(yu) 抑製免疫反應有關(guan) ，並阻止了T細胞被招募到腫瘤微環境中。同時，腫瘤在其微環境中表達並釋放大量的GDF-15，這使它能夠避免被循環免疫細胞識別並產(chan) 生抗腫瘤免疫反應。因此，抑製GDF15也是克服癌症標準治療和免疫治療（如檢查點抑製劑）耐藥的重要靶點。

GDF-15靶點相關(guan) 的藥物可以通過以下途徑治療腫瘤：減少癌症相關(guan) 惡病質的發生和發展，提高癌症生存期和生活質量；幹擾DC的激活和成熟；減少樹突狀細胞對T細胞的誘導和激活作用；阻斷有效的免疫細胞外滲和腫瘤浸潤；抑製T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的殺傷(shang) 作用；通過產(chan) 生和增強調節性T細胞的功能，在腫瘤組織中誘發免疫抑製。

總的來說，現有研究表明，激活GDF15-GFRAL信號通路能夠控製攝食進而抑製代謝性疾病發展，治療發胖相關(guan) 疾病；抑製GDF15-GFRAL信號通路則能夠增強免疫係統對實體(ti) 瘤的殺傷(shang) ，並能夠治療或預防癌症惡病質。