KIR3DL3/HHLA2細胞篩選模型

HHLA2（也稱為(wei) B7H5、B7H7或B7y）是B7家族成員之一，與(yu) 其他B7家族成員在氨基酸水平上具有10-18%的同源性和23-33%的相似性，在係統發育上與(yu) B7x和B7H3形成B7家族III組。HHLA2於(yu) 1999年被作為(wei) 免疫球蛋白超家族的新成員而報道，其編碼基因位於(yu) 人類染色體(ti) 3q13.13上，它是一種I型跨膜蛋白，含有414個(ge) 氨基酸，由具有串聯IgV1-IgC-IgV2結構域的細胞外部分、跨膜區和細胞質尾部組成。HHLA2在不同物種中表達，但在小鼠和大鼠中不表達，這是其與(yu) B7家族的其他成員的不同之處。HHLA2蛋白通常在抗原呈遞細胞（APC）上表達，而在正常人體(ti) 器官中表達有限。近年來，HHLA2被發現在多種實體(ti) 瘤和血液腫瘤中高度表達，並且，它的高表達與(yu) 大多數腫瘤的預後較差呈正相關(guan) 。但與(yu) 之矛盾的是，也有一些研究表明，在某些腫瘤中HHLA2表達越高，病人的存活率越高。這種矛盾可以部分解釋為(wei) HHLA2具有雙重作用，在不同的免疫環境中存在不同的受體(ti) ， 與(yu) 不同受體(ti) 的結合導致其可以抑製或增強免疫細胞的功能。

TMIGD2（也稱為(wei) IGPR-1/CD28H）是HHLA2的第一個(ge) 被發現的特異性受體(ti) ，主要在幼稚的T細胞和NK細胞上表達，被激活後表達會(hui) 迅速減少。TMIGD2對T細胞和NK細胞活性起共刺激作用，因此，這並不能解釋HHLA2的抑製作用。近年來，研究發現殺傷(shang) 細胞免疫球蛋白樣受體(ti) （KIR）家族中的KIR3DL3是HHLA2的另一種受體(ti) ，它作為(wei) HHLA2的第二受體(ti) ，可以通過與(yu) HHLA2結合抑製T細胞係的活化和NK細胞係的細胞毒性。在腫瘤微環境中，HHLA2、TMIGD2和KIR3DL3的表達都受到動態的影響和改變，總的來說，當KIR3DL3和TMIGD2共表達時，KIR3DL3的抑製功能占主導地位，強於(yu) TMIGD2的刺激功能，這種機製被腫瘤細胞利用導致發生免疫逃逸，並且與(yu) PD-L1相比，HHLA2的表達更普遍，在許多PD-L1陰性的腫瘤細胞上更趨向於(yu) 表達HHLA2, 因此，開發阻斷HHLA2 和KIR3DL3結合的抗體(ti) 可能成為(wei) 一種新的免疫檢查點治療策略。在開發策略上，由於(yu) HHLA2與(yu) KIR3DL3和TMIGD2的結合位點不同，有可能開發出特異性阻斷KIR3DL3抑製信號，但仍持續TMIGD2刺激信號的HHLA2抗體(ti) 。此外，KIR3DL3和PD-1具有相似的調節免疫功能的機製，提示人們(men) 可以嚐試采用聯合抑製KIR3DL3和PD-1的免疫療法發揮更好的抗腫瘤作用，使更多的腫瘤患者受益。