產品搜索
產品分類
聯係我們
電話：4008750250
手機：18066071954
地址：南京市棲霞區緯地路9號
Email： zhangxiangwen@cobioer.com
技術文章 / article
一箭雙雕——IL-4R靶點和IL-4/IL-13雙重阻斷藥篩細胞模型
原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2023-10-13 瀏覽次數：1809
Background
IL-4和IL-13都是白介素家族的成員。IL-4主要由活化的CD4+T細胞產(chan) 生，也可由NK細胞、巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、肥大細胞和2型先天性淋巴細胞（ILC2）產(chan) 生。它能促進B細胞增殖、存活和免疫球蛋白向IgG和IgE的轉化，促進初始的CD4+T細胞獲得Th2表型，促進肥大細胞、嗜酸性/嗜堿性粒細胞的啟動和趨化，以及上皮細胞的增殖激活。
IL-13是一種免疫調節細胞因子，是過敏性炎症的發病機製中是一個(ge) 關(guan) 鍵的配體(ti) 。主要由活化的TH2細胞分泌，在CD4+T細胞、CD8+T細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞和NK細胞中也可分泌。促進Th2細胞分化，活化肥大細胞和嗜酸性粒細胞，誘導IgE產(chan) 生和釋放,促進黏液產(chan) 生，促進成纖維細胞增殖與(yu) 膠原產(chan) 生,參與(yu) 組織纖維化和重構過程。
IL4和IL13介紹
IL-4和IL-13主要通過與(yu) IL-4R受體(ti) 複合物結合發揮生物學功能。IL-4R主要包含2種類型：（1）Ⅰ型受體(ti) 由IL-4Rα亞(ya) 基和γc亞(ya) 基組成，隻結合IL-4；
（2）Ⅱ型受體(ti) 由IL-4Rα亞(ya) 基和IL-13Rα1亞(ya) 基組成, 可結合IL-4和IL-13。
IL-4與(yu) I型受體(ti) 複合體(ti) 結合後，使JAK1/3磷酸化，進而激活下遊STAT6和IRS-2。STAT6酪氨酸磷酸化促進磷酸化-STAT6同源二聚化、核轉位和基因轉錄。IRS-2的酪氨酸磷酸化導致PI3-K、AKT和NF-κB驅動的基因轉錄激活，進一步激活細胞周期、增殖和存活。
在II型受體(ti) 中，IL-4對IL-4 Rα的結合親(qin) 和力高於(yu) IL-13對IL-13 Rα1的親(qin) 和力，因此IL-4和IL-13在表達II型受體(ti) 的細胞中存在競爭(zheng) 。IL-4/IL-13與(yu) II型受體(ti) 結合，會(hui) 激活下遊JAK1和JAK2/TYK2、STAT6、STAT3和STAT1，隨後激活相關(guan) 基因轉錄。
IL-4R靶點與(yu) 疾病
1
2型炎症反應相關(guan) 疾病：IL-4和IL-13是誘導和維持2型炎症反應的關(guan) 鍵細胞因子。2型免疫反應主要由2型淋巴細胞（ILC2）、2型輔助性T細胞（Th2）參與(yu) ，分泌相關(guan) 細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP等）表達增高，導致的一大類疾病的統稱，包括特應性皮炎、過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏等多種疾病。在這類過敏性疾病的發病機理中，Th2扮演關(guan) 鍵角色，IL-4/13處於(yu) 中樞位置，IL-4Rα是IL-4與(yu) IL-13受體(ti) 的共同亞(ya) 基，因此IL-4R靶點成為(wei) 2型免疫反應相關(guan) 疾病治療的重要靶點。通過靶向IL-4Rα可雙重阻斷IL-4和IL-13可阻斷細胞內(nei) 信號轉導，從(cong) 而抑製Th2細胞分化、IgE合成和炎性物質分泌，進而調節免疫功能，實現一箭雙雕的目的。
2
腫瘤 ：多項研究表明，B細胞慢性淋巴細胞白血病患者細胞培養(yang) 物中含有高水平的IL-4，由共刺激T細胞或B細胞慢性淋巴細胞白血病細胞合成，對腫瘤B細胞的體(ti) 外進展和生長有重要意義(yi) 。近幾年的研發發現，IL-4R在許多上皮性癌症中過表達，是轉移性腫瘤治療的一個(ge) 很有前途的靶點，上皮癌細胞上的IL-4/IL-4R信號直接影響腫瘤生物學的研究進程，靶向IL-4或IL-4R以抑製轉移性腫瘤生長是一種潛在治療手段。
3
炎症性關(guan) 節炎 ：炎症性關(guan) 節炎構成一組以滑膜關(guan) 節炎症以及全身表現為(wei) 特征的各種風濕性疾病。類風濕性關(guan) 節炎（RA）、銀屑病關(guan) 節炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）是炎症性關(guan) 節炎普遍的亞(ya) 型。大量研究表明IL-4 / IL-13細胞因子參與(yu) 減少促炎細胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8，TNF）和金屬蛋白酶的產(chan) 生。因此, IL-4R靶點也是炎症性關(guan) 節炎潛在治療靶點。
IL-4R靶點藥物研發現狀
Dupilumab（Dupixent®）是針對IL-4Rα全人體(ti) 單克隆抗體(ti) ，由賽諾菲和再生元公司共同開發，目前已先後被批準用於(yu) 特應性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎（EoE）、結節性癢疹（PN）等5個(ge) 適應症，2021年銷售額已達到64億(yi) 美金。此外，國內(nei) 外企業(ye) 還有眾(zhong) 多管線處於(yu) 臨(lin) 床階段，主要集中於(yu) 哮喘和AD兩(liang) 大領域，未來新的適應症和臨(lin) 床應用可能還會(hui) 不斷湧現。
IL-4R靶點藥物細胞篩選模型
針對IL-4R靶點和IL-4和IL-13雙重阻斷藥物開發研究的需求，科佰生物開發了hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cell藥篩細胞模型。部分數據展示如下：
hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cell CBP74110
Figure 4. Dose Response of Recombinant Human lL13 in Human hlL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells.
Figure 5. Dose Response of Recombinant Human lL4 in hlL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells (C7).
Figure 6. Inhibition of IL-4-induced Reporter Activity by IL-4R Neutralizing Antibody in hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells (Clone 7).
Figure 7. lnhibition of IL-13-induced Reporter Activity by IL-4R Neutralizing Antibody in hIL4/IL13 Dual Effector Reporter Cells.
