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降糖&減肥明星靶點：GLP1R/GIPR/GCGR

原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2023-11-03 瀏覽次數：1434

‍ Background

2型糖尿病在全球有數億患者，約占糖尿病例的90%，它是一種進展性疾病，患者病情隨時間推移進行性惡化，使用常規藥物治療很難長期良好控製血糖，這與人胰島β細胞功能進行性減退相關。目前臨床上已應用的抗2型糖尿病藥物根據作用機理主要分為糖調節劑（如α-糖苷酶抑製劑），促進胰島素分泌型藥物（如磺酰脲類和格列奈類），胰島素增敏劑（如雙胍類、PPARγ激動劑），腸促胰島素增強劑（如GLP-1類似物和DPP-4抑製劑）和胰澱素類似物。

其中新型的降糖藥物GLP-1受體激動劑，由於具有降糖效果，兼具減重、降壓、改善血脂譜等作用，十分受重視。目前在降糖和減重領域GLP-1R靶向藥已占據半壁江山，競爭十分激烈，GIPR、GCGR等靶點藥物也紛紛入場。

GLP-1R介紹

GLP-1受體(ti) （GLP-1 Receptor，GLP-1R）屬於(yu) G蛋白偶聯受體(ti) ，是GLP-1的特異性受體(ti) ，表達於(yu) 胰腺、中樞神經係統、心血管、胃腸道、肺、腎髒、甲狀腺、皮膚、淋巴細胞、間充質幹細胞等。在胰腺組織，人胰島β細胞正常高表達GLP-1R，GLP-1與(yu) 其結合可促進胰島素的合成與(yu) 分泌，同時也刺激β細胞增殖，抑製其凋亡。GLP-1受體(ti) 激動藥是與(yu) 體(ti) 內(nei) 天然GLP-1氨基酸序列有部分或wanquan同源性，不容易被降解，半衰期更長，生物活性更強的人工合成的多肽製劑，具有天然GLP-1的生物活性，所以可以起到GLP-1的作用，具有降糖而不同時增加低血糖風險、安全性良好，抑製β細胞凋亡、減重、減少內(nei) 髒脂肪，長期應用可保護β細胞功能、預防心血管事件的發生等臨(lin) 床優(you) 勢。這一類藥物的優(you) 點是控製血糖有效，同時可以幫助減重，肥胖患者應用獲益更多。

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CIPR介紹

GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴性促胰島素肽）都是人腸道黏膜分泌的一種腸促胰素多肽，分別由近端腸道K細胞和遠端腸道L細胞產生。前者可以與胰島β細胞上的GLP-1R受體結合並刺激胰島素分泌，產生降低血糖的作用，還可以減少食物攝取和延緩胃排空，控製體重；後者與GIPR受體結合後具有調節能量代謝、抑製胃酸和胃蛋白酶分泌、刺激胰島素釋放、抑製胃的蠕動和排空等功能，可補充 GLP-1R受體作用，現有研究表明GIP的主要作用為：

1. 刺激胰島素分泌；

2. 作用於大腦，增加神經肽分泌，降低大腦活躍度；

3. 改變能量代謝，減少肌肉和肝髒中的脂肪氧化分解；

4. 促進葡萄糖進入脂肪細胞並轉化為脂肪，促進脂肪細胞餐後炎症反應，降低血糖水平。

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盡管GIP通過促進胰島素分泌和調節促胰高血糖素分泌來調節血糖的作用已經被廣泛證實，但研究人員對於開發GIPR激動劑還是拮抗劑治療糖尿病和肥胖一直存在爭議。然而，隨著近幾年來tirzepatide（一種禮來開發的GIPR和GLP-1R雙重激動劑）臨床數據公布和作用機製研究的深入，表明GIP可通過激活胰島α細胞中GIPR來調節胰高血糖素分泌，通過胰島α和β細胞相互作用誘導更多的胰島素分泌，而不僅僅隻是通過激活胰島β細胞中的GIPR來促進胰島素分泌。三期臨床數據表明，tirzepatide降糖和降低體重效果超過索馬魯肽，GIPR激動劑還通過降低食物攝入和增加耗能來減輕體重，與GLP-1受體激動劑配合，具有很好的效果，開發用於治療糖尿病、肥胖症和非酒精性脂肪性肝炎，使GLP1R/GIPR/GCGR雙靶點/三靶點激動劑藥物的開發煥發了生機。

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GCGR介紹

胰高血糖素受體（Glucagon receptor，GCGR)是一種主要存在於肝細胞上的G蛋白偶聯受體，該受體與胰高血糖素激素結合，可促進肝細胞分解糖原，使血糖上升。在正常生理條件下，高血糖時α細胞的胰高血糖素分泌受胰島素等的抑製，當血糖水平下降時，β細胞分泌減少，消除了對α細胞的抑製作用，胰高血糖素分泌增加。現有研究表麵，在1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)中，血漿胰高血糖素水平都過高，胰高血糖素分泌不受控，導致血糖穩態失效，以及胰島素分泌相對或絕對減少，兩者共同導致高血糖狀態。胰高血糖素在正常生理狀態下還可治療低血糖症，因此胰高血糖素受體藥物是治療糖尿病、肥胖和低血糖症的重要靶點。

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GCGR蛋白屬於B型G蛋白偶聯受體，胰高血糖素既可以激活肝細胞中的GCGR-Gs信號複合物，Gs蛋白會與腺苷酸環化酶相互作用，進而誘導第二信使環磷酸腺苷(cAMP)的產生和下遊信號通路激活，也可以激活GCGR-Gq信號複合物，活化磷脂酶C（PLC)導致細胞內Ca2+增加和蛋白激酶C（PKC) 激活，兩者都能促進糖原分解和糖異生，使血糖上升。

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藥物研發現狀

目前，國內外高達40多款GIPR靶點藥物臨床研究正在進行中，包括禮來（Ei Lilly）、安進（Amgen）、浙江道爾生物、華東醫藥、杭州先為達生物等。藥物形式更是包括了單抗、雙抗、多肽偶聯藥物（PDC）、融合蛋白等。

今年6月26日，禮來公布了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide治療肥胖/超重的二期臨床最新數據，並同步發表在新英格蘭醫學期刊上，48周治療減重效果超過20%，影響單靶點和雙靶點GLP-1類藥物的療效數據。

科佰生物

針對GLP-1R、GIPR、CGCR受體(ti) 激動劑藥物的開發、生產(chan) 和研究需求，科佰生物開發了如下GPCR藥靶星空体育官方网站首页，模擬體(ti) 內(nei) 相關(guan) 作用機理，通過報告基因的方法快速便捷的檢測，可用於(yu) 候選藥物的高通量篩選、體(ti) 外活性檢測及放行階段的QC檢測。