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技術文章 / article
IL27細胞篩選模型
原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2023-11-09 瀏覽次數：996
IL-27及其受體(ti)
IL-27於(yu) 2002年被發現，由兩(liang) 個(ge) 非共價(jia) 連接的亞(ya) 基：IL-27p28（p28）和EB病毒誘導的分子3（EBI3）組成，這些亞(ya) 基在結構和序列上與(yu) IL-12亞(ya) 基以及IL-6具有同源性。根據序列比對的結果，IL-27的p28亞(ya) 基與(yu) IL-12的p35亞(ya) 基具有約64%的氨基酸同源性；而p28也與(yu) IL-6具有約27%的同源性；另外EBI3則與(yu) IL-12p40具有約33%的氨基酸同源性。IL-27與(yu) 由gp130和IL27Ra(WSX-1)組成的異源二聚體(ti) 受體(ti) 結合。IL27Ra(WSX-1)在淋巴細胞上高表達，而在骨髓細胞上存在低表達；而Gp130則在細胞上廣譜性表達，因此IL-27活性的特異性由IL27Ra(WSX-1)與(yu) GP130的共表達決(jue) 定，雖然在缺乏gp130的情況下，IL-27可以以低親(qin) 和力結合IL27Ra(WSX-1)，然而，兩(liang) 種受體(ti) 亞(ya) 基的共同表達並形成二聚體(ti) 才是激發其通路信號轉導所必需的；此外，IL27Ra(WSX-1)和gp130還可以以可溶性形式存在（sWSX-1與(yu) sgp130），並且sWSX-1與(yu) IL-27的結合起到信號拮抗劑的作用，有趣的是，sgp130卻不抑製IL-27信號傳(chuan) 導，盡管它可以阻斷IL-11和IL-6反式信號傳(chuan) 導，這提示了sgp130可能隻抑製gp130同源二聚體(ti) 信號傳(chuan) 導。當IL-27與(yu) 其受體(ti) 結合時，其下遊的STAT家族轉錄因子會(hui) 發生磷酸化，並激活STATs通路，這種激活可能會(hui) 受細胞類型的影響。
IL-27由Toll樣受體(ti) （TLR）激活後的抗原呈遞細胞（APC）產(chan) 生，最初，它被鑒定為(wei) Th1發育的正調控因子；另外， IL-27也表現出抗炎和抑製免疫的特性，特別是在抑製Th2、Th17和Treg分化方麵；然而，近來的一些研究則表明IL-27可以促進Treg細胞的生長和存活。由於(yu) TLR激活產(chan) 生的IL-27也調節髓細胞功能，並導致這些細胞上TLR表達的上調，這表明IL-27可能參與(yu) 一個(ge) 正反饋回路，由此活化的細胞表達IL-27，會(hui) 進一步使細胞對TLR反應敏感；IL-27處理的骨髓細胞和上皮細胞也通過上調MHC I和II以及共刺激分子表現出抗原呈遞能力的增強，由於(yu) 其影響抗原呈遞和調節輔助T細胞分化和活化的能力，IL-27可能是腫瘤微環境中的一種重要的調節因子。
IL-27與(yu) 疾病
已有的研究顯示，IL-27是一種雙重功能的細胞因子，在不同的生理和病理狀態下，它既可能作為(wei) 一種免疫激活因子，促進免疫激活及炎症的產(chan) 生，也可作為(wei) 一種作為(wei) 免疫抑製因子，抑製免疫反應及抵抗炎症，因此IL-27可能通過其不同的生物學功能影響與(yu) 參與(yu) 癌症，感染性疾病，自身免疫疾病等多種疾病的發生發展。此外，最新的研究還發現IL-27能夠直接作用於(yu) 脂肪細胞，促進其產(chan) 熱和能量消耗，表明其與(yu) 肥胖以及二型糖尿病等代謝性疾病也有相關(guan) 性，因此，IL-27可能成為(wei) 多種疾病藥物開發的潛在靶點。
IL-27抗體(ti) 藥物與(yu) 腫瘤免疫
已有的研究表明，IL-27作為(wei) 一種免疫檢查點因子可以調節腫瘤微環境中T細胞的免疫抑製和耗竭。例如，IL-27可以誘導單核細胞和腫瘤相關(guan) 巨噬細胞以及人前列腺、乳腺和肺癌細胞上吲哚胺2，3-雙加氧酶（IDO）和PD-L1的表達; 此外，人卵巢癌症細胞中的IL-27信號也會(hui) 激活STAT1/STAT3並誘導IDO的組成型表達，這些表達變化都會(hui) 增強腫瘤細胞的免疫逃逸能力。對淋巴腫瘤細胞係的類似研究也表明，腫瘤細胞中IL-27表達的增強會(hui) 提升腫瘤相關(guan) 巨噬細胞上PD-L1的表達水平；並且腫瘤細胞上的IL-27信號激活還會(hui) 誘導PD-L1的表達升高，IL-10、TGF-β的產(chan) 生以及MHCI的表達下調；另外，NK和CD8+T細胞中的IL-27信號激活則會(hui) 上調負調控因子（如LAG3， Tim3，NFIL3等）的表達，這些因子都會(hui) 增強效應T細胞的耗竭，而阻斷IL-27信號則會(hui) 導致NFIL3和Tim-3表達減少，並導致T細胞耗竭減少；還有研究報道了IL-27信號激活有利於(yu) Treg細胞的擴增，而IL-27R敲除後的Treg細胞則不能抑製黑色素瘤小鼠模型中的抗腫瘤免疫；而腫瘤浸潤的中性粒細胞分泌的IL-27會(hui) 上調CD39的表達，並增強了CD163+巨噬細胞的免疫抑製能力，上述這些研究都表明，IL-27及其信號通路可能是腫瘤免疫治療的重要潛在靶點。
Surface Oncology開發的IL-27單抗藥物SRF388是目前一款進入臨(lin) 床開發的IL-27靶向藥物，也是第一個(ge) 進入到II期臨(lin) 床驗證階段的IL-27單抗, 它可以通過阻斷IL-27與(yu) 其受體(ti) IL-27RA的相互作用，抑製JAK-STAT通路所有下遊信號，促進腫瘤微環境中的免疫激活。目前該藥開展了針對非小細胞肺癌，肝癌的單藥以及與(yu) 抗PD-L1抗體(ti) ，抗VEGF抗體(ti) 搭配的多個(ge) 臨(lin) 床實驗方案，並初步觀察到了一定的臨(lin) 床效果。
IL-27細胞篩選模型
針對IL-27及相關(guan) 信號通路藥物的開發，科佰生物也及時開發了IL-27的報告基因細胞篩選模型，可用於(yu) 評估細胞水平的藥物活性，助力相關(guan) 藥物的研發。
IL27 Effector Reporter Cell CBP74199
Figure 1.Dose Response of Recombinant Human lL27 in IL27 Effector Reporter Cells (C18).
