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技術文章 / article
先驅還是先烈——TREM1靶點與藥篩細胞模型
原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2023-12-08 瀏覽次數：1314
Background
髓係細胞是人體(ti) 先天免疫活動的主要細胞，包括巨噬細胞（及單核細胞前體(ti) ）、肥大細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞、嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞，在免疫反應、組織發育、穩態、重塑中具有至關(guan) 重要的功能。髓係細胞觸發受體(ti) （TREM）家族是髓係細胞特異性表達的重要受體(ti) 家族，參與(yu) 髓係細胞的多種功能。TREM1（Triggering receptor expressed on myeloid cells-1）是一種在中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞表麵表達的髓係細胞表麵受體(ti) ，TREM1以兩(liang) 種形式存在：膜結合受體(ti) 和可溶性蛋白（sTREM1）。在多種腫瘤微環境中均表達，TREM1信號具有活化、放大炎症的效應。它與(yu) 炎症性疾病、自體(ti) 免疫疾病和癌症等疾病有關(guan) 。
TREM1通過與(yu) 經典的模式識別受體(ti) 信號途徑（如Toll樣受體(ti) 和NOD樣受體(ti) ）協同作用來促發和放大免疫炎症反應，其通過增強促炎細胞因子和趨化因子的產(chan) 生，在多種感染性疾病中促進免疫炎症反應的級聯反應，例如經典的膿毒性休克、肺炎等。近期研究發現TREM1在很多慢性非感染性炎症和自身免疫性疾病中也發揮了重要作用，如銀屑病、炎症性腸病、腫瘤等。
在TREM1被激活後，與(yu) 其相關(guan) 的DAP12蛋白含有ITAMs的胞質部分在其酪氨酸殘基上磷酸化，然後與(yu) ZAP70和SYK蛋白結合，使其磷酸化。SYK促進包含Cbl、SOS和GRB2的適應性複合物的招募和酪氨酸磷酸化，從(cong) 而通過PI3K、PLC-Gamma和ERK途徑導致下遊信號轉導。這些途徑誘導Ca2 +動員，重新排列肌動蛋白細胞骨架和激活轉錄因子，如Elk1、NFA、AP1、c-Fos、c-Jun和Nf-κB，這些轉錄因子編碼促炎症細胞因子、趨化因子和細胞表麵分子。此外，TREM1誘導的PI3K和ERK途徑的激活可以通過滅活促凋亡因子來促進線粒體(ti) 的完整性和細胞生存：BID、BAD和BAX，並抑製CytoC從(cong) 線粒體(ti) 釋放。
TREM1靶點與(yu) 疾病
01
自身免疫性疾病
在非感染性炎症的情況下，TREM1與(yu) 多種自身免疫性疾病有關(guan) :
1.類風濕性關(guan) 節炎：與(yu) 健康對照組相比，類風濕關(guan) 節炎患者的可溶性TREM1（sTREM1）血漿水平相對較高，與(yu) 疾病活性相關(guan) 。
2. 腎炎：TREM1的阻斷緩解了由給予抗腎小球基底膜抗體(ti) 誘導的腎炎模型。
3. 銀屑病：研究證明銀屑病中皮膚TREM1和血漿sTREM1表達增加。
4.炎症性腸病：研究表明，無論疾病活躍與(yu) 否，炎症性腸病患者的腸道固有層中有更多的TREM1+巨噬細胞，血清sTREM1濃度高於(yu) 健康對照組。
02
癌症
浸潤腫瘤微環境的髓係細胞，是許多人類實體(ti) 瘤炎症浸潤的關(guan) 鍵組成部分，它們(men) 促進血管生成、免疫抑製、癌症進展和對治療的抵抗。研究人員通過單細胞RNA測序、免疫組化以及流式細胞術發現TREM1在人類多種實體(ti) 瘤類型的髓係細胞群中顯著表達。既往研究表明TREM1可能是人類腫瘤學的潛在生物標誌物和治療靶點。
研發現狀
TREM1作為(wei) 一個(ge) 新靶點，全球範圍內(nei) 披露的研發管線不多，針對TREM1靶點有2款產(chan) 品進入臨(lin) 床，1款產(chan) 品即將進入臨(lin) 床（Celsius公司的CEL383，適應症為(wei) 炎症性腸病）。適應症主要為(wei) 急性感染性疾病、自身免疫性疾病和癌症。目前TREM1靶點針對癌症的臨(lin) 床前藥物比較活躍的是nangibotide（處於(yu) 臨(lin) 床II/III期）及PY-159（處於(yu) 臨(lin) 床I期）。其中較引人關(guan) 注的是Pionyr Immunotherapeutics公司的TREM1抗體(ti) PY159正在與(yu) 帕博利珠單抗聯合用於(yu) 晚期實體(ti) 瘤患者的Ia/Ib期研究。PY159 是一種人源化單克隆抗體(ti) ，能特異性地結合表達在髓係細胞上的TREM1，並通過交聯TREM1/DAP12 複合物誘導下遊信號傳(chuan) 導，發揮激動劑的作用。2023年 ASCO報道的 PY159 的用於(yu) 冷腫瘤相關(guan) 瘤種的I期的臨(lin) 床研究，結果顯示總體(ti) 安全性可控，療效方麵 ORR 為(wei) 6%，DCR 為(wei) 33%，其中胰腺癌患者展現出較好的療效。總的來說，TREM1靶點藥物的作用機理和效果還不是非常明確，正在研發的藥物療效也不是很出色，未來前景還值得繼續觀察。
TREM1靶點藥物細胞篩選模型
針對TREM1靶點藥物開發研究的需求，科佰生物開發了TREM1 Effector Reporter Cell藥篩細胞模型。部分數據展示如下：
Figure 2. Recombinant TREM1 Effector Reporter Cell constitutively expressing TREM1.
Figure 3. Dose Response of TREM1 Agonist Ab in TREM1 Effector Reporter Cells (C33).
