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技術文章 / article
NK細胞激活總開關：NKG2D
原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2024-04-25 瀏覽次數：1561
NKG2D及其配體(ti)
NKG2D蛋白是由KLRK1基因編碼的42 KDa蛋白，是一種重要的激活型細胞表麵受體(ti) 蛋白，主要表達於(yu) 細胞毒性的免疫細胞上，如NK細胞、NKT細胞、CD8+T細胞等，但在CD4+T細胞中通常不表達。NKG2D擁有多種配體(ti) ，在人類中，NKG2D的配體(ti) 是MICA、MICB以及六種UL16結合蛋白（ULBPs）。其中MICA與(yu) MICB是最先被熟知的NKG2D受體(ti) ，也是在免疫治療中研究最多的NKG2D配體(ti) ，MICB與(yu) MICA的同源性高達80%，但是ULBP家族與(yu) MICA的同源性則低於(yu) 25%。在正常人體(ti) 內(nei) MIC分布僅(jin) 局限於(yu) 胃腸道上皮、內(nei) 皮細胞以及成纖維細胞。在感染、腫瘤以及****受體(ti) 組織細胞中都有MIC的表達。已有研究證實許多上皮來源的腫瘤，比如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌、神經膠質瘤以及黑色素瘤中都有MIC的產(chan) 生，MIC被認為(wei) 是一種腫瘤相關(guan) 性抗原。
NKG2D信號傳(chuan) 導
NKG2D作為(wei) NKG2家族成員之一，與(yu) 其他成員（NKG2A、NKG2C和NKG2E）隻有21%的同源性，結構和功能都存在明顯差異。NKG2A、NKG2C以及NKG2E在細胞表麵與(yu) CD94分子形成異二聚體(ti) ，通過識別 “缺失性自我"(missing self)，即對自身主要組織相容性複合體(ti) MHC-I類分子的“識別"，介導NK細胞的殺傷(shang) 活性。NKG2D不與(yu) CD94結合，而是自身形成同源二聚體(ti) 表達於(yu) 細胞表麵，其跨膜區與(yu) 轉接蛋白DAP10同源二聚體(ti) 結合，進而傳(chuan) 遞下遊信號。
NKG2D/NKG2DL與(yu) 腫瘤免疫
NKG2D的生物學功能與(yu) 其配體(ti) 息息相關(guan) 。研究表明NKG2D/NKG2DL通路介導的激活信號可以覆蓋抑製受體(ti) 誘導的信號從(cong) 而使NKG2D成為(wei) 激活NK細胞的總開關(guan) ，因此NKG2D信號通路可以介導NK細胞對腫瘤細胞的直接殺傷(shang) 作用。NKG2D作為(wei) 一種多功能受體(ti) ，可以直接結合靶細胞表麵表達的NKG2DL，無需抗原提呈就可以導致免疫效應因子的激活或協同刺激，隨後釋放含穿孔素和顆粒酶等物質介導對腫瘤細胞的殺傷(shang) 作用。
近年來，也有文章揭露NKG2D的可溶性配體(ti) 如MICA/B可以限製免疫檢查點阻斷的功效，介導惡性腫瘤細胞逃避免疫識別途徑。
NKG2D臨(lin) 床研究
截至目前，全球有11種針對NKG2D的在研藥物，主要集中在臨(lin) 床早期，其中以CAR-T細胞療法為(wei) 作用機製的就有10種。而CAR-NK療法因為(wei) 沒有發現細胞因子釋放綜合症及神經毒性等副作用，因而比CAR-T療法具有優(you) 勢，這可能是由於(yu) NK細胞本身不容易導致過高的細胞因子分泌。除此之外CAR-NK療法不需要以患者的自體(ti) 免疫細胞作為(wei) 來源、治療成本更低等優(you) 勢可能使它成為(wei) CAR-T療法的一大競爭(zheng) 對手。除抗腫瘤藥物外，強生旗下的楊森公司針對該靶點在自身免疫疾病方麵的作用開發了一款單抗類藥物，通過抑製該靶點活性來降低克羅恩病患者的炎症反應。
NKG2D細胞篩選模型
針對NKG2D及相關(guan) 信號通路藥物的開發，科佰生物也及時開發了NKG2D的報告基因細胞篩選模型，主要用於(yu) 抑製信號通路的阻斷性抗體(ti) 檢測，助力自身免疫性疾病藥物的研發。
NKG2D Effector Reporter Cell CBP74222
Figure 3. Blocking of MICA induced NKG2D Effector Reporter Cells (C5) Activity by NKG2D Blocking Ab with MICA CHO Cells.
