LTβR信號通路誘導三級淋巴結構的形成，促進趨化因子的表達

淋巴素β受體(ti) （LTBR），又稱腫瘤壞死因子受體(ti) 超家族成員3 （TNFRSF3），參與(yu) 細胞凋亡和細胞因子釋放的細胞表麵受體(ti) 。LTBR是一種Ⅰ型單跨膜蛋白，是腫瘤壞死因子受體(ti) （TNFR）家族的成員，在次級淋巴器官的發育中發揮著關(guan) 鍵作用。LTBR由多種免疫細胞表達，包括淋巴基質細胞、內(nei) 皮細胞、上皮細胞和髓係細胞；而在T 細胞、B 細胞和NK 細胞中不表達。

糖基化的LTβR是一個(ge) 61 kDa的蛋白；在沒有糖基化修飾的情況下，其理論質量降低到47 kDa。該蛋白的胞質結構域由175個(ge) 氨基酸組成，包括靠近細胞膜的區域，具有豐(feng) 富的脯氨酸殘基，這是LTβR與(yu) 其他TNFR家族蛋白（CD40、CD30、HVEM和CD27）共同的特征，這些蛋白直接與(yu) TNF受體(ti) 相關(guan) 因子（TRAF）蛋白相互作用。

三級淋巴結構（Tertiary lymphoid structures，TLS），又名第三淋巴樣器官或異位淋巴樣結構，在成纖維細胞網絡上形成的有組織的淋巴樣聚集體(ti) ，主要含有 B 細胞、濾泡樹突狀細胞、T 細胞、成纖維網狀細胞、基質細胞、樹突細胞、中性粒細胞、巨噬細胞和內(nei) 皮細胞，一般出現於(yu) 自身免疫性疾病、慢性感染、癌症所致的慢性炎症組織中。研究發現，TLS的形成和成熟與(yu) 抗PD-1治療的反應之間存在關(guan) 聯，並且腫瘤內(nei) TLS 的存在和其數量、密度與(yu) 多種癌症類型的腫瘤免疫治療良好預後有較高的相關(guan) 性。

LTBR有兩(liang) 種不同的天然配體(ti) ，LTα1β2和LIGHT （TNFSF14）。LTα1β2不與(yu) 除LTBR之外的任何其他分子結合；而LIGHT還與(yu) HVEM結合。膜結合和可溶性形式的LIGHT都與(yu) LTβR結合，而LTα1β2是一種純粹的膜結合蛋白，由LTβ亞(ya) 基錨定。此外，DcR3是在多種不同的惡性腫瘤中發現的一種分泌因子，如肺癌、結腸癌、胃腸道和腦癌，它與(yu) LIGHT結合並阻斷LTβR和LIGHT的相互作用。除了LTα1β2， LTα還以分泌的三聚體(ti) 形式存在（LTα3），它不與(yu) LTβR結合，對TNFR1和TNFR2具有親(qin) 和力。LTβR的膜結合配體(ti) LTα1β2主要在T細胞和B細胞上表達，而T細胞和B細胞缺乏LTβR的表達，這表明LTα1β2-LTβR信號在淋巴細胞和LTβR承載細胞之間的通訊中具有作用。

Figure 1：腫瘤壞死因子/淋巴素的配體(ti) 和受體(ti)

LTBR 信號傳(chuan) 導具有多效性功能，包括控製淋巴器官發育、由於(yu) 維持完整的淋巴結構而支持針對病原體(ti) 的有效免疫反應、誘導三級淋巴結構（LTS）、肝髒再生或控製脂質穩態。通過LTBR 的信號傳(chuan) 導包括非經典/經典NF-κB 途徑，從(cong) 而誘導趨化因子、細胞因子或粘附分子表達、細胞增殖和細胞存活。LTα1β2與(yu) LTβR的結合啟動TRAF2和TRAF3向LTβR複合物募集，其中TRAF2和TRAF3被cIAP1/2降解，導致NF-κ b誘導激酶（NIK）的穩定和積累。NIK與(yu) IKKα複合物被激活並導致同二聚體(ti) IKKα磷酸化。最終，與(yu) RelB結合的p100前體(ti) 被切割成p52，並導致RelB-p52異二聚體(ti) 複合體(ti) 易位到細胞核，啟動趨化因子基因轉錄。LTβR連接還激活IKKα/β磷酸化和RelA/p50核易位，從(cong) 而導致炎症和細胞粘附分子的基因轉錄。

Figure 2：LTβR信號通路