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5T4 (TPBG) 藥靶篩選模型

原載自：www.mr-eacltd.com[技術資料頻道] 2024-11-28 瀏覽次數：350

背景

癌胎抗原5T4，又稱滋養(yang) 層糖蛋白(trophoblast glycoprotein )TPBG，也稱為(wei) Wnt 激活抑製因子 1（WAIF1）。是一種分子量為(wei) 72kd, 由TPBG基因編碼的N端高度糖基化的I型跨膜蛋白，屬於(yu) 富含亮氨酸重複序列 (LRR) 超家族。5T4蛋白由420個(ge) 氨基酸組成，其中細胞外部分由310個(ge) 氨基酸組成，跨膜區含20個(ge) 氨基酸，細胞質內(nei) 由44個(ge) 氨基酸組成。TPBG包含7個(ge) 富含亮氨酸重複序列（leucine-rich repeat, LRR），可介導胞內(nei) 外的信號傳(chuan) 導。胞內(nei) 有一個(ge) PDZ（Ser-Asp-Val）結構域，發揮著重構細胞骨架的作用，可改變細胞膜的完整性，這種結構也被認為(wei) 可調節蛋白與(yu) 蛋白之間的聯係。

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人類和小鼠的5T4蛋白的同源性可達81%。大量的證據顯示5T4與(yu) 不同的生理、病理過程密切相關(guan) ，如細胞間連接、細胞形態及運動、細胞黏附能力、細胞膜的完整性等等。5T4廣泛表達於(yu) 胚胎發育期的各種滋養(yang) 層細胞，但在正常成人組織中表達極少，隻在幾種上皮細胞中表達，但卻在很多癌症細胞中有表達，包括結腸癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、子宮癌等。這一特點使其成為(wei) 了一種有吸引力的腫瘤免疫治療新靶點。

5T4 (TPBG) 的作用機理

目前的研究表明，5T4可能通過多種信號通路發揮作用，包括Wnt信號通路、上皮-間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和CXCR4/CXCL12通路。

Wnt信號通路在胚胎發育、正常細胞過程和再生中起著至關(guan) 重要的作用，而5T4具有阻斷經典Wnt/β-catenin通路和非經典Wnt信號通路的雙重作用：5T4會(hui) 與(yu) Wnt共受體(ti) LRP6結合並抑製其與(yu) Wnt受體(ti) 的內(nei) 吞，從(cong) 而阻斷Wnt/β-catenin經典信號通路，繼而抑製細胞黏附和細胞骨架的形成，促進腫瘤遷移和擴散；此外，5T4還可通過活化DKK1來激活非經典Wnt通路，促進細胞遷移和浸潤。

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CXCL12和CXCR4表達與(yu) 許多腫瘤的發生有關(guan) ，有研究表明CXCR4的表達有助於(yu) 癌細胞擴散到CXCL12高表達的組織中，比如肺、肝、淋巴結和骨髓。在小鼠胚胎幹細胞、成纖維細胞和癌細胞中，TPBG的上調與(yu) CXCL12的誘導有關(guan) 。TPBG通過抑製負責CXCL12裂解的蛋白酶DPP4來延長CXCL12的生物利用度。CXCL12通過結合CXCR4以及非典型CXCR7和CXCR4/CXCR7異源二聚體(ti) 觸發細胞內(nei) 信號傳(chuan) 導。CXCR4和CXCR7也可以與(yu) β-arrestin-2形成複合物，從(cong) 而促進受體(ti) 內(nei) 化並將信號重定向到其他不依賴G蛋白的途徑如p38 MAPK/ERK 信號通路。在某種程度上說明5T4可通過CXCR4/CXCL12通路來影響腫瘤細胞的發生、發展、轉移等。

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