多篇文章解讀近年來G蛋白偶聯受體領域研究進展

GPCR，即G蛋白偶聯受體(ti) （G protein-coupled receptor），其是人體(ti) 內(nei) zui大的膜受體(ti) 蛋白家族，在細胞信號轉導中發揮重要作用。近年來科學家們(men) 圍繞GPCR進行了大量研究，同時也取得了多項研究成果，本文中，小編對近期GPCR領域重磅級研究成果進行整理，分享給大家！

【1】Nature：胰高血糖素受體(ti) 晶體(ti) 結構揭示B型GPCR信號轉導機製

doi：10.1038/nature25153

近日，中國科學院上海藥物研究所在B型G蛋白偶聯受體(ti) （G protein-coupled receptor， GPCR）結構與(yu) 功能研究方麵取得又一項重要進展：測定了胰高血糖素受體(ti) （Glucagon receptor， GCGR）全長蛋白與(yu) 多肽配體(ti) 複合物的三維結構，揭示了該受體(ti) 對細胞信號分子的特異性識別及其活化調控機製。這項成果有助於(yu) 深入理解B型GPCR發揮生理效應的結構生物學基礎，加快II型糖尿病治療新藥的開發。相關(guan) 研究論文於(yu) 1月4日在學術期刊《自然》（Nature）上發表，通訊作者為(wei) 研究員吳蓓麗(li) 和趙強。

GPCR是人體(ti) 內(nei) zui大的膜受體(ti) 蛋白家族，在細胞信號轉導中發揮重要作用。GPCR與(yu) 人體(ti) 疾病關(guan) 係密切，目前有40%以上的上市藥物以GPCR為(wei) 靶點。根據其相似性，GPCR可分為(wei) A、B、C和F等四種類型。B型GPCR包括GCGR等多種重要的受體(ti) 蛋白，識別並結合多肽類激素，對於(yu) 維持體(ti) 內(nei) 激素平衡至關(guan) 重要。這類受體(ti) 包含胞外結構域和跨膜結構域，兩(liang) 者共同參與(yu) 識別細胞信號。由於(yu) 獲得穩定和完整的B型GPCR蛋白（尤其是B型GPCR與(yu) 多肽配體(ti) 結合的複合物）難度極大，其結構研究挑戰性。

【2】Cell：重大突破！揭示人體(ti) GPCR的藥物基因組學

doi：10.1016/j.cell.2017.11.033

每個(ge) 人都有*的DNA序列。如今，來自丹麥哥本哈根大學和英國劍橋大學醫學研究委員會(hui) 分子生物學實驗室的研究人員試著定量確定就藥物靶向的基因而言，人基因組中的這些差異意味著什麽(me) 。

在一項新的研究中，這些研究人員研究了人細胞中的某些受體(ti) ，即G蛋白偶聯受體(ti) （GPCR）。這些蛋白受體(ti) 是zui大的一類上市的現代藥物的主要靶標。通過分析現有的數據庫，他們(men) 確定了個(ge) 體(ti) 中的藥物靶標GPCR發生突變的程度，並研究了這些突變能夠對藥物的治療效果產(chan) 生哪些影響。相關(guan) 研究結果於(yu) 2017年12月14日在線發表在Cell期刊上，論文標題為(wei) “Pharmacogenomics of GPCR Drug Targets”。

哥本哈根大學藥物設計與(yu) 藥理學係的Alexander Hauser（論文*作者）說，“我們(men) 估計平均有3%的人群攜帶著發生能夠改變藥物治療效果的突變的G蛋白偶聯受體(ti) （GPCR）。”

劍橋大學醫學研究委員會(hui) 分子生物學實驗室的M. Madan Babu補充道，“這可能意味著藥物效果不佳。這也能夠意味著藥物根本不起作用，或者對患者造成不良影響。”

【3】Cell：上海藥物研究所徐華強課題組鑒定出G蛋白偶聯受體(ti) 招募抑製蛋白的磷酸化編碼

doi：10.1016/j.cell.2017.07.002

在一項新的研究中，來自中國科學院上海藥物研究所、上海科技大學和美國文安德爾研究所等研究機構的研究人員揭示出一種被稱作視紫紅質的G蛋白偶聯受體(ti) （GPCR）結合到一種被稱作抑製蛋白（arrestin）的信號分子上時的組分細節。視紫紅質和抑製蛋白是身體(ti) 複雜的細胞通信網絡中的兩(liang) 種至關(guan) 重要的蛋白分子。這項新的發現進一步改進了2015年發表在Nature期刊上的一項研究（Nature， doi：10.1038/nature14656）：描述了這兩(liang) 種蛋白分子結合在一起時的結構。此外，這項發現也解答了一個(ge) 長期存在的問題，這可能導致人們(men) 開發出更加有效的同時具有更少副作用的藥物來治療心力衰竭、癌症等疾病。相關(guan) 研究結果發表在2017年7月27日的Cell期刊上，論文標題為(wei) “Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors”。論文通信作者為(wei) 中國科學院上海藥物研究所VARI/SIMM研究中心主任徐華強（H. Eric Xu）教授。徐華強教授也是2015年的那篇Nature論文的通信作者。

徐華強教授說，“我們(men) 的改進的結構就像是一張路線圖，裏麵填充著更多的細節和地理特征。多年來，這個(ge) 領域試圖解答抑製蛋白如何地與(yu) GPCR相互作用。我們(men) 希望我們(men) 的研究提供的關(guan) 於(yu) 視紫紅質的這個(ge) 答案將促進人們(men) 開展新的研究和設計更好的藥物，以便zui終讓*的患者受益。”

【4】Nature：利用smFRET成像技術揭示腎上腺素激活的G蛋白偶聯受體(ti) 變化

doi：10.1038/nature22354

在一項新的研究中，來自美國威爾康奈爾醫學院、斯坦福大學和哥倫(lun) 比亞(ya) 大學的研究人員開發出新的允許人們(men) 追蹤細胞表麵上單個(ge) 蛋白分子的成像方法。這一結果為(wei) 細胞如何檢測和應答它們(men) 的環境提供*的新認識。相關(guan) 研究結果於(yu) 2017年6月7日在線發表在Nature期刊上，論文標題為(wei) “Single-molecule analysis of ligand efficacy in β2AR–G-protein activation”。論文通信作者為(wei) 威爾康奈爾醫學院生理學與(yu) 生物物理學教授Scott C. Blanchard和斯坦福大學醫學院分子與(yu) 細胞生理學教授Brian K. Kobilka。

G蛋白偶聯受體(ti) （GPCR）是位於(yu) 細胞膜內(nei) 的蛋白，將信號傳(chuan) 遞到細胞中以便調節人體(ti) 生理學的重要方麵。GPCR接收到的信號包括激活細胞中的這些蛋白而能夠產(chan) 生視力的光線，調節情緒的神經遞質等化學物，觸發疼痛的信號等。將近一半的臨(lin) 床使用的藥物通過靶向不同種類的GPCR發揮作用。

【5】Nature：重磅！中國科學家解析出一種B類G蛋白偶聯受體(ti) 全長結構，有助開發出新的2型糖尿病藥物

doi：10.1038/nature22363

2型糖尿病病例在不斷增加。當人體(ti) 微妙的葡萄糖調節受到破壞而導致血糖水平上升（即高血糖症）時，這種複雜的疾病就會(hui) 產(chan) 生。隨著時間的推移，這種疾病能夠破壞心髒、血管、眼睛、腎髒和神經。

在一項新的研究中，中國科學院上海藥物研究所研究員吳蓓麗(li) （Beili Wu）教授領導的一個(ge) 團隊研究了葡萄糖調節中的一種至關(guan) 重要的組分。他們(men) 的發現揭示了一種胰高血糖素受體(ti) 的結構。這種胰高血糖素受體(ti) 是糖尿病藥物開發的一種高度有希望的靶標。相關(guan) 研究結果於(yu) 2017年5月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為(wei) “Structure of the full-length glucagon class B G-protein-coupled receptor”。

美國亞(ya) 利桑那州立大學分子科學學院生物設計研究所研究員Wei Liu說，“這篇論文的zui大亮點是我們(men) 如今獲得一種B類G蛋白偶聯受體(ti) （G Protein-Coupled Receptors，GPCR）的全長結構。”Liu提到這種特殊的細胞表麵受體(ti) 能夠結合信號分子，從(cong) 而影響血糖調節。這種胰高血糖素受體(ti) 屬於(yu) B類GPCR。

【6】Cell：纖毛G蛋白偶聯受體(ti) 與(yu) 細胞外囊泡之間的信號轉導調控

doi：10.1016/j.cell.2016.11.036

纖毛（cilium）是一種細胞表麵比細胞小5000倍的小倉(cang) 室，集中了Hedgehog信號傳(chuan) 導、視覺、嗅覺和體(ti) 重穩態的受體(ti) 。通過維持其自身的第二信使環狀AMP（cAMP）和Ca2+的濃度，纖毛為(wei) 信號分子提供了*的反應條件，這些信號分子在通路激活時動態進入和離開纖毛。

例如，Hedgehog通路的激活觸發G蛋白偶聯受體(ti) （GPCR）GPR161的纖毛出口（ciliary exit），導致的纖毛體(ti) cAMP水平的降低促進隨後的信號傳(chuan) 導步驟。信號依賴性纖毛出口可以延伸到一些光轉導分子和GPCR生長抑素受體(ti) 3（SSTR3）和神經肽Y受體(ti) 2（NPY2R）。然而，這種纖毛出口對信號轉導的功能重要性仍然比較有爭(zheng) 議。

用於(yu) 將活化的GPCR從(cong) 纖毛回收回細胞的常規途徑依賴於(yu) 構象傳(chuan) 感器β-arrestin 2和BBSome（一種巴爾得-別德爾綜合征 蛋白複合體(ti) ，其與(yu) Arf樣的GTP酶會(hui) 形成膜包被複合體(ti) Arl6/Bbs3）。同時，細胞胞吐作用（ectocytosis）zui近被發現作為(wei) 單細胞綠藻衣藻的替代纖毛出口途徑出現。在胞吐作用過程中，纖毛或質膜的局部向外彎曲釋放出細胞外囊泡（EV），稱為(wei) ectosome或微囊泡。

【7】Nat Commun：科學家發現GPCR信號“對話”影響血管發育

doi：10.1038/ncomms11268

血液在血管內(nei) 流動，將氧氣和營養(yang) 成分運送到全身各處，而該過程存在一係列受到細胞特異性基因表達調控的複雜反應。在zui近發表在學術期刊Nature Communication上的一項研究中，耶魯大學的研究人員發現了一個(ge) 關(guan) 鍵的介導因子能夠參與(yu) 細胞內(nei) 的反應過程，同時還證明了該因子如何影響新生血管的形成。

GPCR信號在血管的發育過程中起到重要作用，其中包括apelin（APLN）及其受體(ti) APLNR。但是這對配體(ti) -受體(ti) 如何調控下遊一係列信號途徑仍然沒有得到深入的揭示。

在這項研究中，研究人員利用小鼠和斑馬魚模型發現一種小RNA分子——microRNA139-5p能夠直接影響兩(liang) 個(ge) 關(guan) GPRC信號途徑之間的對話，這兩(liang) 種受體(ti) 決(jue) 定了新生血管生長所必需的細胞應答。他們(men) 還進一步揭示了血流如何影響了這種對話。

【8】Nature：科學家揭開B型G蛋白偶聯受體(ti) 真麵目

doi：10.1038/nature12393

來自美國斯克利普斯研究所和中國國家新藥篩選中心/中科院上海藥物所等研究機構的科學家，在上解析了胰高血糖素受體(ti) 7次跨膜區域的三維分子結構，從(cong) 而改變了長期以來在B型G蛋白偶聯受體(ti) 結構研究方麵所遭遇的困境。這是我國科學家作為(wei) 主體(ti) 研究者之一在闡明重大疾病藥物作用靶點的分子結構方麵所取得的重大研究成果。利用該成果，研究人員有望設計和開發出治療2型糖尿病的口服新藥。《自然》雜誌近日在線發表了該研究成果。

《自然》刊發的新聞評述認為(wei) ，這兩(liang) 個(ge) 受體(ti) 7次跨膜區域結構的成功解析，是G蛋白偶聯受體(ti) 研究領域的重大突破。G蛋白偶聯受體(ti) 分為(wei) A、B、C、D、E、F等六種類型，約有40%的現代藥物以這類受體(ti) 為(wei) 靶點。從(cong) 破解*個(ge) G蛋白偶聯受體(ti) 三維分子結構至今，科學家們(men) 共解析了20多個(ge) G蛋白偶聯受體(ti) ，但迄今已獲解析的均屬於(yu) A型。從(cong) 對維持生命活動的重要程度來看，B型G蛋白偶聯受體(ti) 的作用不可忽視，但由於(yu) 結構十分複雜，B型受體(ti) 的分子麵目一直未被揭開。

【9】Science：同期兩(liang) 篇文章揭示G蛋白偶聯受體(ti) 結構與(yu) 功能研究突破性進展

doi：10.1126/science.1232807

美國《科學》雜誌（Science）同期發表兩(liang) 篇在線文章，介紹了中科院上海藥物研究所徐華強課題組、蔣華良課題組、美國Scripps研究所Ray Stevens課題組、北卡羅那大學（UNC -Chapel Hill）Bryan Roth課題組的聯合研究成果。該項研究成功解析了五羥色胺受體(ti) 1B及2B的兩(liang) 個(ge) 亞(ya) 型晶體(ti) 結構，從(cong) 而突破了長期以來五羥色胺受體(ti) 家族結構與(yu) 功能研究的困境。

五羥色胺（也叫血清素）是人體(ti) 中zui重要的一種神經遞質與(yu) 激素，在中樞神經係統中，五羥色胺控製著認知、學習(xi) 、感情、情緒等腦神經活動；在外周神經係統中，五羥色胺控製著生殖、代謝、血管收縮、骨骼發育等生理功能。因此，五羥色胺係統一直是藥物研究與(yu) 開發的熱點，作用於(yu) 該係統的藥物廣泛用於(yu) 抗精神分裂症、偏頭痛、抗嘔吐及肥胖症等疾病。但是，因為(wei) 五羥色胺功能複雜，受體(ti) 繁多[在人體(ti) 中共有14種不同的五羥色胺受體(ti) ，其中13種受體(ti) 屬於(yu) G蛋白偶聯受體(ti) （GPCR）]，臨(lin) 床用的五羥色胺調節劑具有非特異性，常引起毒性副作用，從(cong) 而導致臨(lin) 床用藥的失敗。五羥色胺受體(ti) 與(yu) 配體(ti) 結合的分子機製是解決(jue) 五羥色胺調節劑分子特異性的關(guan) 鍵前提。但是由於(yu) 五羥色胺GPCR受體(ti) 是七次跨膜的膜蛋白，柔性較大，導致其蛋白質表達、提純與(yu) 結晶難度*。五羥色胺受體(ti) 結構的長期匱乏，已抑製對五羥色胺受體(ti) 的生物學理解及其藥物的研發。

【10】PNAS：膽固醇可調節G蛋白偶聯受體(ti)

doi：10.1073/pnas.1210373109

2012年榮獲諾貝爾化學獎的是兩(liang) 位美國科學家：羅伯特·萊夫科維茨（Robert J. Lefkowitz）和布萊恩·科比爾卡（Brian K. Kobilka），他們(men) 因“G蛋白偶聯受體(ti) ”研究領域的傑出貢獻而獲獎。

其中Brian K. Kobilka現任斯坦福大學醫學院教授，美國科學院院士，2012年受聘清華大學“客座教授”，目前已完成在清華大學醫學院實驗室的建立，並已開始指導博士生和博士後。這位學者近期與(yu) 瑞士科學家合作，在11月份美國《國家科學院院刊》（PNAS）上發表了題為(wei) “Cholesterol increases kinetic， energetic， and mechanical stability of the human β2-adrenergic receptor”的文章，介紹了對於(yu) G蛋白偶聯受體(ti) 來說，膽固醇會(hui) 造成什麽(me) 影響。

膽固醇是真核細胞膜的一個(ge) 必要組成部分，能功能性調節膜蛋白，比如G蛋白偶聯受體(ti) ，然而目前對於(yu) 這一具體(ti) 的調控過程，科學家們(men) 了解的還並不是十分清楚。為(wei) 了解析膽固醇如何調節G蛋白偶聯受體(ti) 的過程，在這篇文章中，研究人員采用了動態原子力單分子力譜技術（dynamic single-molecule force spectroscopy），量化分析了在有或者沒有膽固醇類似物：琥珀酸膽固醇酯（cholesteryl hemisuccinate，CHS）的前提下，人β2 腎上腺素受體(ti) （β2AR）的機械強度和柔韌性，構象變化，以及穩定維持受體(ti) 的結構片段的動態活性。