科學家發現抗癌藥被腫瘤內細菌吃了?

為(wei) 「癌中*」，胰腺癌令人聞風喪(sang) 膽。

近日，來自科研機構之一魏茲(zi) 曼研究所的Ravid Straussman教授及其領導的團隊聯合哈佛大學、麻省理工學院、劍橋大學等機構的研究者共同發現，胰腺癌組織內(nei) 存在細菌，而且這些細菌居然還一味地護著腫瘤，不但不招來免疫細胞誅殺癌細胞，反而助紂為(wei) 虐地幫助癌組織「吃掉」常用化療藥物吉西他濱。隻要特定微生物是癌細胞的座上賓，研究人員使用10倍於(yu) 正常濃度的吉西他濱，也傷(shang) 不得癌細胞分毫。

Straussman教授團隊的這一重要發現刊登在*期刊《科學》雜誌上[1]。

Ravid Straussman教授

胰腺癌，其自身可分泌胰蛋白酶分解組織促進轉移，又因胰腺的解剖部位較為(wei) 隱蔽，許多胰腺癌患者確診時已屬晚期，故預後極差，中位生存期隻有3-6個(ge) 月，5年生存率在5%以下[2，3]。

作為(wei) 胰腺癌治療的金標準，在吉西他濱（核苷酸類似物）問世以後改善了胰腺癌治療的有效率，提高了患者的生存質量，但是，應用十幾年來，大部分胰腺癌患者仍會(hui) 表現出對吉西他濱的耐藥，zui終導致治療失敗[4]。胰腺癌對於(yu) 吉西他濱耐藥的機製，一直以來也是科學家和臨(lin) 床工作者研究的重點。

研究人員曾經認為(wei) ，腫瘤周圍的非癌組織會(hui) 分泌一些物質，保護腫瘤組織不受藥物的傷(shang) 害，例如腫瘤周圍的成纖維細胞分泌的肝細胞生長因子（HGF）等[5,6]。

2012年，Straussman教授團隊也想研究健康組織對胰腺癌耐吉西他濱的影響。於(yu) 是他們(men) 找了一大堆健康的組織，與(yu) 胰腺癌細胞一起培養(yang) ，再使用吉西他濱處理，看看哪種組織會(hui) 幫胰腺癌擋子彈。

出乎意料的是，他們(men) 發現一塊兒(er) 來自某個(ge) 女性的皮膚組織，似乎有超乎尋常的神力。當這個(ge) 皮膚細胞的星空体育官方网站首页與(yu) 胰腺癌細胞一起培養(yang) 的時候，使用10倍於(yu) 正常劑量的吉西他濱也傷(shang) 不到胰腺癌細胞。而且，這個(ge) 皮膚星空体育官方网站首页的培養(yang) 液也具備這種功能。研究人員當時的*想法是，也許是細胞分泌某種物質幫了胰腺癌細胞大忙。

後來他們(men) 花了數年時間，試圖找到那個(ge) 關(guan) 鍵的物質，但是一直無所獲。就在僵持不下的時候，Straussman教授的學生，本研究的共同*作者Leore Geller意外發現，在使用直徑為(wei) 0.45um過濾器過濾皮膚細胞的培養(yang) 液之後，皮膚細胞培養(yang) 液對胰腺癌細胞的保護作用喪(sang) 失了。

這個(ge) 神奇的現象讓Geller意識到，助紂為(wei) 虐的極有可能是細菌，因為(wei) 0.45um的孔徑足以過濾掉培養(yang) 液中幾乎所有細菌。結果他們(men) 真的在皮膚細胞中分離到一種類似細菌但不具有細胞壁的原核微生物——豬鼻支原體(ti) （Mycoplasma hyorhinis）。

當他們(men) 在皮膚細胞培養(yang) 基中加適量的抗生素之後，神奇的保護作用也消失了。如果把豬鼻支原體(ti) 注射到小鼠的腫瘤裏，這個(ge) 腫瘤就對吉西他濱產(chan) 生了耐藥性。

如此看來，極有可能是豬鼻支原體(ti) 在作怪。但是豬鼻支原體(ti) 究竟從(cong) 哪裏來的呢？讓人氣餒的是，研究人員發現，皮膚細胞中的豬鼻支原體(ti) 實際上是因早期汙染而進入皮膚組織內(nei) 的。

「看到這個(ge) 結果，我們(men) 真想把實驗材料都扔了。」Straussman教授表示，「但是，我們(men) 後來還是決(jue) 定跟隨這個(ge) 偶然的發現，繼續前行。」[7]

2014年，比利時的研究團隊曾經在他們(men) 的研究中發現，感染了豬鼻支原體(ti) 的腫瘤組織培養(yang) 物對吉西他濱不敏感[8]，這可能與(yu) 豬鼻支原體(ti) 體(ti) 內(nei) 的胞嘧啶核苷脫氨酶（cytidine deaminase，CDD）有關(guan) 。於(yu) 是Straussman團隊猜測，除了感染的豬鼻支原體(ti) ，腫瘤內(nei) 可能有其他可以產(chan) 生CDD的細菌。

於(yu) 是他們(men) 找到了一個(ge) 叫KEGG的數據庫[9]，分析了2674種細菌的數據信息，發現11.4%的細菌攜帶有長鏈的CDD，44.4%的細菌攜帶有短鏈的CDD，剩下的細菌沒有完整的CDD。其中，98.4%的含長鏈CCD的細菌屬於(yu) γ-變形菌綱，例如大名鼎鼎的大腸杆菌和假單胞菌等。

經過進一步的分析，研究人員發現，具有長鏈CDD的細菌才具備讓吉西他濱代謝失活的功能。於(yu) 是他們(men) 用大腸杆菌進一步驗證他們(men) 的發現。

結果在他們(men) 的意料之中，長鏈CDD缺失的大腸杆菌會(hui) 失去代謝吉西他濱的能力，而補充長鏈的CDD後這種作用又可以重新恢複。同時研究人員還發現，吉西他濱隻有進入到大腸杆菌體(ti) 內(nei) ，才能被代謝掉。這也直接解釋了前麵的濾液不起作用的原因。也證實了吉西他濱是被細菌吃掉了。而且他們(men) 還在小鼠模型體(ti) 內(nei) 證明了大腸杆菌的這種功能。

胰腺癌細胞內(nei) 的細菌

為(wei) 了確定人體(ti) 的胰腺腫瘤內(nei) 是否確實有類似的細菌，研究人員檢測了113個(ge) 胰腺癌患者以及20個(ge) 正常人的胰腺組織的細菌DNA、RNA以及脂多糖發現，76%（86/113）的胰腺癌細胞中存在細菌，而正常胰腺細胞中隻有15%（3/20）存在細菌。而且在胰腺腫瘤裏麵的細菌，絕大部分屬於(yu) γ-變形菌綱。即，它們(men) 都有「消化」吉西他濱的長鏈CDD。

當研究人員將從(cong) 人體(ti) 胰腺腫瘤中分離的15個(ge) 菌株分別與(yu) 癌細胞一起培養(yang) 時，他們(men) 發現，其中14個(ge) 菌株可以幫助癌細胞產(chan) 生吉西他濱抗性。這也再次證明，人體(ti) 胰腺癌腫瘤內(nei) 也是有這種中和吉西他濱毒性的微生物的。
「這個(ge) 研究的意義(yi) 不僅(jin) 僅(jin) 在於(yu) 胰腺癌，也不僅(jin) 僅(jin) 在於(yu) 吉西他濱。」Straussman教授說，「我們(men) 之前對腫瘤內(nei) 的細菌知之甚少，這個(ge) 研究會(hui) 擴大我們(men) 對腫瘤的認識。」

畢竟吉西他濱已被批準用於(yu) 胰腺癌、非小細胞肺癌和乳腺癌等多種實體(ti) 腫瘤的治療，這些腫瘤也存在耐藥性。而對於(yu) 胰腺腫瘤內(nei) 細菌的來源，研究人員表示有兩(liang) 種途徑：*，胰腺與(yu) 腸道是相通的，所以原本寄居在腸道內(nei) 的細菌，極有可能沿著胰腺分泌物的通道逆流而上，進入胰腺；第二，實際上細菌*不在通過口腔、腸道等部位進入我們(men) 的血液，大部分細菌都會(hui) 被免疫細胞消滅掉，但是它們(men) 一旦進入腫瘤內(nei) ，人體(ti) 免疫係統也就拿它們(men) 沒轍了[10]。

既然腫瘤的耐藥性與(yu) 細菌有關(guan) ，而且研究表明，使用抗生素可以解除腫瘤的耐藥性。那是不是意味著可以使用抗生素輔助治療呢？在Straussman看來，直接使用抗生素不是一個(ge) 好選擇。抗生素無差別地殺傷(shang) 所有細菌，會(hui) 導致對人體(ti) 有益的微生物也不幸被消滅掉。研究人員認為(wei) ，的辦法是開發靶向長鏈CDD的藥物，隻要讓這個(ge) 酶失活，化療藥物的活性就可以保持了。

大約在一個(ge) 月前，來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化科的房靜遠教授、陳縈晅副教授、洪潔和陳豪燕副研究員以及美國密西根大學鄒偉(wei) 平教授合作，在*期刊《細胞》上發表微生物導致腸癌耐藥的重要研究成果，他們(men) 從(cong) 證明具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）可以通過調節癌細胞的自噬作用，促進結直腸癌對化療的耐受[11]。

不過發現癌組織內(nei) 的細菌可以讓抗癌藥物失活，還尚屬。目前研究團隊正在探索其他腫瘤內(nei) 是不是也存在類似的細菌，以及它們(men) 對其他腫瘤耐藥性的影響。